阿尔茨海默病新药：医保助销量，争议何时休
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2021年医保谈判中，“九期一”降价66.92%进入医保目录，在成本上挤进了主流赛道。不过这款药物从原理机制到临床数据，皆萦绕着争议。
“九期一”国际三期试验的领头人Jeffrey Cummings向南方周末记者解释，将一种药物推向三期临床的决定是由赞助企业做出的，一般来说，只要药物被证明安全，药监部门就会批准三期临床的进行。
未来，如果“九期一”依靠医保放量，有望获得宝贵的真实世界数据，就能为其所宣称的疗效提供进一步证明。而在开展真实世界研究以及推动更大规模的国际临床试验这两点上，绿谷制药与它的反对者们达成了某种程度上的统一。
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文｜南方周末记者 海阳
南方周末实习生 郭璇
责任编辑｜曹海东
少有一款药物能像甘露特钠胶囊一样（GV-971，商品名“九期一”），即使上市两年，仍能持续撬动公众的关注。
2022年1月1日，治疗阿尔茨海默病（AD）新药——“九期一”首张医保处方在上海瑞金医院开出。此前，2021年12月初，《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年）》公布，“九期一”被首次纳入目录，价格由原每盒895元降至296元。
阿尔茨海默病是一种中枢神经系统退行性疾病，俗称“老年痴呆症“。主流科学界认为，脑内过量产生的β淀粉样蛋白（Aβ）是发病的主要原因。根据中国老年医学学会数据，目前中国约有1000万阿尔茨海默病患者，居全球之首。
目前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市的AD药物只有6款，大多针对轻中症，且不具备逆转疾病发展的效果。这意味着，现阶段的AD仍是不治之症。
比起60%多的价格降幅，公众的热议更多聚焦于“九期一”入选医保目录一事——这款药物从原理机制到临床数据，皆萦绕着争议。“九期一”由绿谷（上海）医药科技有限公司（以下简称绿谷制药）研发生产，2019年12月上市。
“九期一”纳入医保不久，2021年12月14日，曾连番炮轰“九期一”的首都医科大学校长饶毅在一场名誉纠纷官司中胜诉。与他对簿公堂的是“九期一”的发明者、中国科学院上海药物研究所学术所长耿美玉。此前交锋中，饶毅称从没见过类似“九期一”这样同时存在多个作用靶点缓解一种疾病的药物。耿美玉则回应称，已上市的药物中，这种现象十分常见。
科普博主李冬则对南方周末记者表示，自己并不信任“九期一”所宣称的“脑-肠轴”原理机制。“过去专门针对Aβ和Tau蛋白这样精准的靶点都失败了，‘九期一’通过改变肠道菌群影响大脑就更剑走偏锋了。”
目前，“九期一”的国际多中心三期临床试验正在开展，这意味着“九期一”将获得样本量更大、更具多样性、更为海外药审机构所接受的临床数据，其结果将有望为这场持久争议画上句号。
抓住救命稻草，上市曾“卖断货”
陈翠姥姥的症状是从记性不好开始的。2017年，68岁的她被儿女们从农村接到城市生活，很快开始记不清老家亲戚们的名字，接着，语言表达能力也开始退化。她开始失眠，深夜会突然用床单打包衣物，作势要出门。再后来，她开始变得暴躁，操着脏字骂人。
上海市精神卫生中心主任医师李霞告诉南方周末记者，作为AD的前兆，患者会经历一段轻度认知功能障碍（MCI）的时光。从MCI到正式诊断为AD，分界点在于患者是否开始失去独立生活能力。唯有病程进入了轻症，患者才能得到AD药物的处方。
现有研究显示，阿尔茨海默病的发病机制之一来自病人脑内Aβ的不断沉积，最终在神经元周边形成一块块深色的斑块，阻碍神经功能。目前除了由渤健（Biogen）2021年推出，同样受到争议的阿杜卡玛单抗外，主流AD药物都只能对症治疗，不能扭转病程。
陈翠和家人们接受了这一苦涩现实。除了一款镇静类药物外，家人把钱花在了鱼肝油、卵磷脂保健品上，但姥姥的症状依然持续恶化。如此度过两年后，“九期一”上市的消息给这个疲惫的家庭点亮了一线希望。
“有效率达到78%。”陈翠被新闻报道中这些声音围绕，很快决定买几盒试试。“当时想最坏的结果就是维持住现在的样子。再说万一有效呢，哪怕稍微恢复一点以前的样子也好啊。”
同陈翠一样想法的AD患者家庭不在少数。广州一家药店的工作人员告诉南方周末记者，“九期一”刚上市时店里曾出现卖断货情况。陈翠所在的山东省也买不到”九期一“，后来通过一位在上海工作的亲戚买了10盒，用纸箱包好寄了过来。
绿谷制药的医药代表沈田记得这段不愁销路的好时光。他告诉南方周末记者，当时公司内部对市场前景十分看好，“公司希望把‘九期一’推向海外，国内价格太低的话会比较不利”。
2020年12月，“九期一“迎来上市后的第一次国家医保谈判。绿谷制药董事长吕松涛亲自带队参加。据界面新闻报道，绿谷制药给”九期一“的报价为450元，最终未与国家医保局达成共识。
销量遇冷，降价入医保
最初热捧之后，“九期一”后续销量开始走低。
2020年12月下旬，一位绿谷公司医药代表对南方周末记者表示，其所在的省份每年仅卖出数千盒“九期一”，“全国其他地方也差不多。”沈田亦称，自己所在的中部省份每月销量在四五百盒左右。上述广州药店的工作人员表示，由于价格太贵了，店里不会备太多货，目前库存只有2盒。
绿谷制药官方尚未对外公开披露“九期一”的销量。
按照疗程，“九期一”每盒可服用一周，进入医保前，每月花费约3580元。相比之下，另外两种主流药物盐酸多奈哌齐（Donepezil）与盐酸美金刚（Memantine）的月成本分别约400元和800元。
价高同时，患者家属还因看不到疗效而弃用“九期一”。“要吃9个月才见效，很多人吃了三四盒觉得没效果就不吃了。”一位医药代表表示。
陈翠一家人“坚持”相对久一些。他们让姥姥服用了半年“九期一”，看到症状依然恶化，于是停止了购买。
除了陈翠这样的患者家属外，饶毅等学者的公开质疑声也一定程度上削弱了“九期一”在患者和主治医生之间的口碑。
销量回落后，2021年医保谈判中，“九期一”降价66.92%进入医保目录。如今，4盒/月“九期一”用药费用降至1184元，按全国门诊平均50%医保报销比例计算，患者每月自付不到600元，在成本上挤进了主流赛道。
国家医保局也提到了“九期一”的价格降幅。2020年12月7日，国家医保局在官方网站刊文称，“通过谈判降价和医保报销，患者用药负担将显著降低。”
随着医保放量，“九期一”亦有扩产可能性。2020年12月3日，绿谷制药常务副总经理李金河公开表示，“九期一”目前产能可满足每年约100万患者用药，未来，公司将确保新药进入医保后的生产和渠道供应，在新的医保执行价格下保质、保量、保供给，满足广大患者需求。
玄学还是科学
相比药物本身，更引人关注的是“九期一”的作用机制——“脑-肠轴”作用机制。
公开报道显示，1997年，耿美玉团队发现，经常食用海藻的人中阿尔茨海默病的发病率相对较低，于是从海藻中提取了一种新型的海洋寡糖类分子。
此后，耿美玉团队发表了12篇与GV-971相关的论文，不过所涉药物作用靶点均与肠道菌群无关，而是作用于Aβ，或是神经细胞、神经胶质细胞。此间的2009年，绿谷制药与中科院上海药物所签订GV-971全球开发许可合同，总金额达数千万美元。
2019年10月，耿美玉团队联合绿谷科研团队在《细胞研究》发表论文。该研究指出，新型AD治疗药物GV-971通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累，减轻脑内神经炎病，进而改善认知障碍，达到治疗阿尔茨海默病的效果。
通过调节肠道菌群减轻脑内炎症，这一看似跨度极大的机制即为“脑-肠轴”。这也成为了日后上市的“九期一”的作用机制。
事实上，虽然国内学界流行“机制不明，肠道菌群”之说，但“脑-肠轴”是一个日益受到关注的新兴研究方向。
2020年11月，瑞士与意大利科学家发表于《阿尔茨海默病期刊》的一篇论文中，研究人员发现受试者脑中的Aβ沉积水平与血液内脂多糖、醋酸、戊酸的水平成正相关——这些物质都由肠道菌群所产生。此项研究被视为将阿尔茨海默病与肠道菌群联系在一起的有力证据。
“我们的研究结果是毫无争议的：肠道菌群中的特定细菌产物与脑内淀粉样蛋白沉积有关联。”在公开声明中，上述研究团队亦强调，在未确定具体细菌种类前，不应过快将此项研究成果发展为AD疗法，而是应该将之用于AD的早期诊断。
在如今的AD领域，包括国际阿尔茨海默病协会终身成就获得者Jeffrey Cummings、美国神经学协会前任主席David Holtzman在内，许多学者都表态看好肠道菌群与神经炎症之间的关联。目前，Jeffrey Cummings担任“九期一”国际三期试验的领头人。
在回复南方周末记者的邮件中，Jeffrey Cummings表示，动物试验已证明“九期一”能够减弱阿尔茨海默病在脑中的信号通路，这为“九期一”的人体临床试验铺平了道路。
崎岖临床路
在《科学》杂志网站2019年的一篇报道中，Jeffrey Cummings表示，“九期一”尚不符合美国的审批标准，“美国要求在两项认知能力指标上取得显著成果，并且通常需要两项积极的三期临床试验。”
虽然国内药审机构未对临床试验次数做出额外规定，但“九期一”的临床试验数据一直存在较大争议。
2011年启动的二期临床试验招募了255位受试者，平均分成三组，分别按照安慰剂组、600mg组、900mg组给药，主要指标是患者在24周后，基于ADAS-cog 12量表的评分变化。
ADAS-cog 12量表是一项满分70分的量表，通过12项测试评估受试者认知能力，分数越高则认知能力越低。24周后，安慰剂组、600mg组、900mg组的分数变化值分别为-1.45、-1.39、-2.58。三组并未拉开显著差异，600mg给药组甚至比安慰剂组更差。
尽管二期临床试验没有达到统计显著性水平，三期临床试验仍于2014年在国内34个地点启动。依据条件之一是二期试验中的一项指标——临床印象变化量表（CIBIC+）。900mg给药组中，有92.77%的患者对治疗有反应，对比安慰剂组的79.52%具备统计学意义。
CIBIC+是一项依靠评估人的主动观察给出评价的测试，由1位评估人（通常是临床医师）与被试及照护者分别详细访谈与评估后，专门给出了被试服药后，与未服药前“是否改善”“改善程度”的总体评价。
对此，Jeffrey Cummings向南方周末记者解释，将一种药物推向三期临床的决定是由赞助企业做出的，一般来说，只要药物被证明安全，药监部门就会批准三期临床的进行。“GV-971的二期临床结果显示，900mg给药组的患者情况有改善，而CIBIC+也呈现出积极结果。”
三期临床试验持续36周，共招募818名轻度到中度的AD患者。作为主要标准的ADAS-cog12结果中，与安慰剂组相比，治疗组平均改善值为2.54，具有极其显著的统计学意义。
这一次，学界对临床试验时长、试验标准提出质疑。《科学》杂志2019年11月一篇文章中，加拿大滑铁卢大学Mark Oremus称，一项为期36周的研究“无法评估任何阿尔茨海默病药物的中长期影响”。此外，试验标准过于单一，缺少诸如脑脊液生物标志物水平、氟脱氧葡萄糖造影（FDG-PET）等指标。
2019年12月29日，三期临床试验牵头人肖世富对外回应，“二期临床试验是要求做3个月试验，三期临床试验是要求做6个月，我们做了9个月，完全超过规定。”至于试验标准，肖世富援引中国《阿尔茨海默病治疗药物临床研究技术指导原则》称，国内没有要求进行生物标志物检测，而认知功能改善才是药效评估最主要的指标。
争议最集中的是24周至36周间的变化。据南加州大学教授Lon Schneider在阿尔茨海默病学术信息网站alzforum上的分析，前24周间，三期试验呈现出与二期相似的结果，即治疗组对比安慰剂组仅保持微弱的领先。但到了36周后，安慰剂组水平突然急转直下，ADAS-cog12得分回到了临床试验开始前的水平，与治疗组之间拉出一个2.54分的区间。这种陡然恶化的情况，在以轻中症患者为主的受试对象中理应是罕见的。
肖世富从三个方面解释“喇叭口”的来源：安慰剂效应消退、ADAS-cog不够敏感，以及患者入组时的严重程度不一，随着病程进展，病情相对严重的患者恶化更快。
Jeffrey Cummings则向南方周末记者表示，这一走势是由于试验开始时安慰剂组反应强烈，与给药组的得分咬得很紧，安慰剂效应褪去后才显示出落差。
真实世界数据，能否解答疗效争议
在中山大学附属第三医院神经内科主任陆正齐的观察中，“九期一”针对轻中症AD患者确实有缓解病症的作用。“有效果，患者吃完以后确实提高了反应力。但是对太严重的病人就没效果了。”
李霞则表示，首先应该肯定“九期一”的安全性，在遇见合适的、符合轻中症条件的病人时，她还是会建议对方开“九期一”。“我会告知一下就是这个药它副作用是很小，但是治疗作用的话呢也不好过高期待。可以观察3-6个月，他觉得没有效了，我们再停掉。“
未来，如果“九期一”依靠医保放量，有望获得宝贵的真实世界数据，为其所宣称的疗效提供进一步证明。
事实上，在开展真实世界研究以及推动更大规模的国际临床试验这两点上，绿谷制药与它的反对者们达成了某种程度上的统一。
根据绿谷制药披露的数据，绿谷将在14个国家和地区开展为期52周的多中心随机、双盲双臂、平行组安慰剂对照、单药疗法临床试验，涉及2046名轻度至中度阿尔茨海默病患者。在双盲期之后，还将开展为期26周的开放试验。
绿谷制药亦在2019年底宣布，未来拟投入30亿美元，支持“九期一”上市后真实世界研究。南方周末记者通过国家药监局药品评审中心旗下的药物临床试验登记与信息公示平台查询到，目前，绿谷制药有两项评估“九期一”长期疗效或安全性的临床研究，正在招募受试者。研究注册时间分别是2021年4月与11月。
开展真实世界研究的举措也与国家医保局的期望相符。在2021年12月7日的文章中，国家医保局表示，在将来的工作中将鼓励企业开展药品真实世界研究，在目录调整中将更多依靠真实世界研究数据。
李冬表示，虽然真实世界研究能够直接从不同渠道获得数据，但是此类研究面临的干扰因素太多，复杂程度远高于三期临床试验。“国际三期临床试验要到2025年才有结果，距离现在还有三年。到时候即使它失败了，也已经卖了足够多的药物。”
（陈翠、李冬、沈田为化名）