北京时间2020年7月13日，君实生物（HKEX：1877）宣布，公司与中国科学院微生物研究所共同开发的重组全人源抗SARS-CoV-2单克隆抗体注射液（产品代号“JS016”）已于近日完成中国I期临床试验所有受试者给药。作为国内最早进入临床的新冠病毒中和抗体，JS016的研发进度处于全球领先水平，其在美国的临床试验也于第二季度启动。该临床试验为一项随机、双盲、安慰剂对照I期临床研究，由复旦大学附属华山医院的张菁教授和张文宏教授牵头，旨在评价JS016单剂静脉输注给药在健康受试者中的耐受性和安全性，计划招募40例健康受试者（男女均有），是全球首个在健康受试者中开展的新冠病毒中和抗体临床试验。2020年6月7日，JS016完成I期临床试验的首例受试者给药，仅用了一个月时间就提前完成全部受试者入组。7月7日，既定方案的4个剂量组共40例受试者完成给药，截至目前，尚未观察到剂量限制性事件（DLE），为进一步探索JS016新药在人体中抗新冠病毒的疗效提供安全性依据。君实生物计划尽快开展针对轻型/普通型新冠肺炎患者的Ib期临床研究，以及针对重型及危重型新冠肺炎患者的II/III期临床研究。同时，公司也将后续开展针对新冠病毒高危人群的研究，以评价JS016对新冠病毒感染的预防作用。新冠肺炎（COVID-19）是由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起的急性呼吸道传染病。自2020年3月11日世界卫生组织宣布COVID-19进入全球大流行以来，截至目前，全球新冠肺炎感染人数已破千万大关，死亡病例超56万。目前疫情仍在进一步发展，且尚无针对COVID-19的疫苗或特效药物。全球范围内仍亟需开发安全、有效的新机制药物来补充现有治疗的不足，弥补COVID-19极大的未被满足的临床需求。JS016是从康复期病人体内快速筛选并在体外重组表达具有高度病毒中和能力的全人源单克隆抗体，由本土创新药企君实生物与科研机构中科院微生物所共同开发。JS016在临床前的体外和恒河猴体内实验中展示了良好的中和活性和阻断能力，体现出抗新冠病毒的治疗和预防潜力。相关阅读1共抗疫情

北京时间2020年6月7日，君实生物（HKEX：1877）宣布，其与中国科学院微生物研究所共同开发的重组全人源抗SARS-CoV-2单克隆抗体注射液（以下简称“JS016”）获批进入I期临床试验阶段，在复旦大学附属华山医院完成首例受试者给药。这是全球首个在健康受试者中开展的新冠病毒中和抗体临床试验，JS016也是国内最早进入临床阶段的新冠病毒中和抗体。该临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，由复旦大学附属华山医院张菁教授与张文宏教授联合主持，以评价JS016静脉输注给药在中国健康志愿者中的耐受性、安全性和药代动力学特征及免疫原性，为探索JS016在人体中抗新冠病毒的治疗与预防疗效提供依据。新冠肺炎（COVID-19）是由新型冠状病毒SARS-CoV-2引起的急性呼吸道传染病。进入全球大流行以来，截至2020年6月7日，全球范围内已有累计超过680万人感染，并导致超过39万死亡。目前，国际上尚无针对COVID-19的疫苗或特效药物批准上市，亟需开发安全、有效的新机制药物以满足巨大的临床需求。以往临床试验表明单克隆中和抗体能降低埃博拉病人病毒水平，起到有效中和病毒毒力、实质性改善临床症状、降低感染者死亡率等作用。此次全国首个进入临床试验的中和抗体药物JS016，由君实生物和中国科学院微生物研究所共同开发，是从康复期病人体内快速筛选并在体外重组表达具有高度病毒中和能力的全人源单克隆抗体。临床前研究显示，JS016对新冠病毒刺突蛋白（S蛋白）的受体结合区域（RBD）表现出极高的特异性亲和力，达到nM水平，能够抢先与病毒结合，从而从源头阻断病毒入侵宿主细胞。在有效性方面，恒河猴动物感染实验显示JS016表现出治疗和预防效果，相关数据在线发表于国际权威期刊《自然》杂志（Nature，IF

中和抗体是一类利用生物学中和作用帮助机体抵抗病原体或传染性病毒入侵的大分子物质。在上期文章中，我们已了解中和抗体的抗病毒机制，那么中和抗体在抗病毒领域的研究现在进展如何？是否已有临床应用了呢？到底，抗病毒中和抗体治疗离我们还有多远？无论如何，流感是不能绕开的话题之一。抗A型流感病毒的中和抗体开发之路仍然任重道远流感病毒引起的流感是一种具有巨大危害性的传染性疾病，作为具有高度变异性的RNA病毒，其变异的流感毒株危害极大1。历史上著名的1918年流感大流行即是A型流感病毒亚型H1N1（A/H1N1）感染人类引起，在1918年大流感期间导致5亿人感染，5000万人丧生2，2009年，A/H1N1成为流感发生的最主要的病因，且估计151,700~575,400病例死亡3。对于此类病毒的治疗探索一直没有停止，科学家们一直致力于研发可有效抗击流感病毒的中和抗体治疗药物。1993年，日本科学家发现了一种来源于小鼠的C179中和抗体，其是针对A型流感病毒靶蛋白的中和抗体，C179中和抗体通过结合血凝素（即A型流感病毒靶蛋白）从而抑制大多数H1与H2型的流感病毒的侵染4。2008年，人源化抗流感病毒中和抗体横空出世，在多个中和抗体的临床前验证过程中发现，如CR6261、MHAA4549和MED188525D都具有良好的抗病毒作用5,6。具有较强的中和能力的CR6261能够有效抑制H5N1及H1N1型流感病毒对小鼠的感染5,6。一项2015展开的II临床试验，计划纳入104位受试者以考察中和抗体CR6261对H1N1型流感病毒的抗病毒作用（NCT02371668），目前未有该试验数据公开报道。但2020年在美国临床数据注册中心网站上公开的临床结果数据显示，与安慰剂组相比，CR6261并不能显著抑制H1N1型流感病毒的感染7。另一个具有潜力的中和抗体MHAA4549A，其实验室研究发现具有中和所有A型流感病毒亚型，其机制在于既能结合病毒阻断其感染又能通过激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒性增加对被感染细胞的杀伤力。临床前动物模型研究也表明，即便在感染72小时后给药，MHAA4549A亦能有效抑制病毒感染；另外，在感染后48小时与奥司他韦（神经氨酸酶的特异性抑制剂）同时给药则观察到协同作用，并能显著降低病毒载量5,6。在2014年注册的一项II期临床试验（NCT02293863），则旨在评估MHAA4549A与奥司他韦联合治疗重症A型流感病毒患者的安全性和临床活性，该项研究结果在5月11日进行了发表，结果显示，与安慰剂联合奥司他韦组相比，MHAA4549A与奥司他韦联合治疗组并未显著减少呼吸道症状恢复时间，也未进一步降低病毒载量

JS016是一款重组全人源单克隆中和抗体，特异性结合SARS-CoV-2表面刺突蛋白受体结构域，并能有效阻断病毒与宿主细胞表面受体ACE2的结合。该项目由君实生物和中国科学院微生物研究所共同开发。

姚盛博士：是的。我们与中国科学院微生物研究所合作，从新冠肺炎康复患者身上识别提取了他们自身产生的中和抗体。所以总的来说，这些抗体来自于人体，是全人源的，且与患者自身抵御病毒的效果相关。

Domain）是冠状病毒表面重要的受体结合位点，能与细胞表面病毒特异性受体ACE2结合，介导病毒吸附、病毒外膜与细胞融合及穿膜等作用13，因此是开发抗病毒中和抗体的重要靶点。

“随着全球病例数量的持续增长，我们迫切需要开发出多种互补的手段来攻克这种疾病，”礼来制药首席科学官、礼来研究实验室总裁Daniel

ASCO）2020年年会，将首次以线上形式举办，更新的大会召开时间是美国东部时间5月29日~5月31日。

2020年4月22日，由北京肿瘤医院副院长郭军教授牵头开展的评估特瑞普利单抗治疗晚期黑色素瘤安全性和有效性的POLARIS-01研究结果获《临床癌症研究》（Clinical

中和抗体（Neutralizing

A：基于RECIST1.1靶病灶自基线至最佳缓解的变化情况（n=33）、B：患者个体靶病灶自基线随时间变化的情况（n=33）、C：患者个体治疗及基于RECIST1.1的缓解持续时间（n=33）

本文提供了现有抗PD-1药物在复发性/转移性鼻咽癌（RM-NPC）患者中联合/不联合化疗的安全性和有效性比较的初步证据。研究结果可能为将来在RM-NPC中进行免疫治疗研究的设计提供依据。

这篇综述概述了迄今为止发生的各种类型的免疫相关不良事件（irAE），并讨论其流行病学、危险因素、亚型和病理生理学，以及提供了有关筛查和监测策略的新见解；此外，还强调了irAE管理最重要的内容。

真实世界的发现表明，在转移性尿路上皮癌患者的生命末期，检查点抑制剂的使用显著增加，这一发现可能具有重要的指导和政策意义。

在筛选特瑞普利单抗-抗原结合片段（Fab）/PD-1复合体蛋白晶体后，以2.6Å的分辨率解析了特瑞普利单抗与PD-1的复合体结构（图2）。特瑞普利单抗与PD-1的结合总面积为2011

本文讨论了免疫检查点抑制剂联合放疗用于头颈部鳞癌的免疫调节机制，改变放疗剂量、分割和领域如何改变肿瘤微环境（TME），以及这两种治疗方式如何协同作用而产生持久的治疗反应。

本文重点介绍了PD-1/PD-L1通路抑制剂的发展，终点关注在基于肽和非肽的小分子抑制剂。并指出抗PD-1/PD-L1活性小分子药物具有广阔的发展前景，同时也面临挑战。

另外，PD-L1逆转信号作用于肿瘤细胞可以起到“分子盾牌”的作用，保护肿瘤细胞免于遭受CTL介导杀伤。PD-1抗体阻断PD-1/PD-L1信号通路可以破坏“分子盾牌”，进一步发挥抗肿瘤作用。

目前，特瑞普利单抗在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、三阴乳腺癌、非小细胞肺癌、肝癌、肾细胞癌、食管鳞癌、头颈部鳞癌、淋巴瘤、神经内分泌瘤等多种疾病领域仍有多项注册临床研究在积极开展中。

非小细胞肺患者外周血T细胞和单核细胞上存在PD-1和PD-L1的异常表达，提示PD-1/PD-L1信号在T细胞与单核细胞相互作用过程中通过抑制T细胞增殖，参与肺癌细胞免疫逃逸。

2018年12月17日，国家药品监督管理局正式批准君实生物自主研发的抗PD-1单克隆抗体——特瑞普利单抗（商品名：拓益）上市，针对的适应症是既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤。

目前，特瑞普利单抗在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、三阴乳腺癌、非小细胞肺癌、肝癌、肾细胞癌、食管鳞癌、头颈部鳞癌、淋巴瘤、神经内分泌瘤等多种疾病领域仍有多项注册临床研究在积极开展中。

目前，特瑞普利单抗在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、三阴乳腺癌、非小细胞肺癌、肝癌、肾细胞癌、食管鳞癌、头颈部鳞癌、淋巴瘤、神经内分泌瘤等多种疾病领域仍有多项注册临床研究在积极开展中。

特瑞普利单抗是我国自主研发并率先获批上市的抗PD-1单抗。以抗PD-1单抗为代表的肿瘤免疫治疗正在飞速发展，并有望改写肿瘤治疗的格局。相信在未来，会有更多的患者获益于免疫治疗，改善生存。

目前，特瑞普利单抗在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、三阴乳腺癌、非小细胞肺癌、肝癌、肾细胞癌、食管鳞癌、头颈部鳞癌、淋巴瘤、神经内分泌瘤等多种疾病领域仍有多项注册临床研究在积极开展中。

特瑞普利单抗作为首个获得国家药品监督管理局批准上市的国内原研抗PD-1单抗产品，成为中国抗肿瘤免疫治疗史上的重要里程碑。在未来，特瑞普利单抗也仍将继续探索，为未来肿瘤治疗带来更多可能性！

目前，特瑞普利单抗在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、三阴乳腺癌、非小细胞肺癌、肝癌、肾细胞癌、食管鳞癌、头颈部鳞癌、淋巴瘤、神经内分泌瘤等多种疾病领域仍有多项注册临床研究在积极开展中。

目前，特瑞普利单抗在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、三阴乳腺癌、非小细胞肺癌、肝癌、肾细胞癌、食管鳞癌、头颈部鳞癌、淋巴瘤、神经内分泌瘤等多种疾病领域仍有多项注册临床研究在积极开展中。

PD-1主要在外周组织的肿瘤微环境中发挥作用（见图2），肿瘤细胞通过PD-L1使肿瘤浸润T细胞的功能受到抑制，使肿瘤微环境始终处于免疫抑制状态，肿瘤细胞得以生长，实现免疫逃逸[5]。

目前，特瑞普利单抗在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、三阴乳腺癌、非小细胞肺癌、肝癌、肾细胞癌、食管鳞癌、头颈部鳞癌、淋巴瘤、神经内分泌瘤等多种疾病领域仍有多项注册临床研究在积极开展中。

声明：君实医学订阅号平台所发布信息仅供医疗专业人士阅读参考。

今天，让我们一起来了解一下PD-1/PD-L1的发现以及特瑞普利单抗的研发背景及其中国的上市历程。

大会热烈举办期间，君实生物展台收到了众多医疗人士的咨询，非常感谢大家的支持，同时，我们仍然期待大家的持续关注。