阿尔茨海默病药物Aducanumab首次在全球III期临床试验中取得突破性进展，药物的效果预计在今年12月份圣地亚哥的CTAD会议见分晓。生产药物的公司宣布明年初向美国FDA提交生物制品许可上市申请。是首个“治本”的药物诞生，一举改变整个行业的生态？还是重蹈数十年的覆辙？令人拭目以待。
文 | 刘畅
10月22日，百健公司（Biogen）和日本卫材（Eisai）宣布，与美国FDA协商后，百健公司计划将在明年初向FDA提交阿尔茨海默病药物Aducanumab的生物制品许可上市申请（BLA），并将继续与欧洲、日本等地区的监管机构进行协商。
哈佛医学院塞尔扣实验室（Selkoe Lab）的刘磊博士难掩激动，他把关于Aducanumab消息的截图发到朋友圈上，并在下面留言，“隐忍的坚持终会带来胜利，对的就是对的”。他所在研究所的Dominic Walsh博士，是百健公司目前阿尔茨海默病的主管。但刘磊的激动并非源于私人关系，而是因为此次取得进展的新药，与他秉持的研发思路相吻合，他从这个药物中，看到自己坚守的希望。
这也是整个阿尔茨海默病制药界，目前看到的一线最亮的曙光。
上世纪初德国医生阿尔茨海默接收到一位56岁的女病人，他发现这位患者有时会把他当作客人招待，有时又朝他疯狂尖叫，害怕被他开膛破肚。接下来的数月间，她逐渐失去方向感，变得更加健忘和精神错乱，时常盯着阿洛伊斯的眼睛，不断重复着一句话，“我已经迷失了自己”。患者去世后，他解剖她的大脑灰质时发现，损失和细胞的凋亡使脑组织萎缩，那些患病的大脑表面变得平整，原本密密麻麻、错综复杂的凹痕和沟纹，变得像落差悬殊的山脉和谷地，之间有宽大的缝隙。第一位被发现的阿尔茨海默病病人奥古斯特·迪特，阿尔茨海默病的关键病理症状在她的大脑切片上被发现。
而整个大脑的神经元之间遍布着深色的老年斑，像一块布上弄脏的黑点。在死亡的神经元中，又有线团一样纠缠在一起的纤维，像一团黑色的火焰。这两个病理特征为最重要的判断依据。
科学家们开始分析老年斑和神经纤维缠结的成分。上世纪八十年代，人们发现，前者为β⁃淀粉样蛋白（Aβ）,它们有多重聚合形式，或是漂浮在神经元之间，或是凝聚成一堆，堵在神经元周围；后者为过度磷酸化的tau蛋白，磷酸化的tau蛋白原本像“混凝土”，用于稳定神经元细胞内的微管。这些微管是细胞骨架，像一条条管道，引导营养物质和其他分子在细胞本体和轴突之间来回移动。当Tau蛋白过度磷酸化时，彼此就会结合，形成显微镜下所见的神经纤维缠结。微管由此瓦解，运送营养的系统崩坏，神经元凋亡。1906 年，最早描述阿尔茨海默病的德国医生阿洛伊斯·阿尔茨海默医生。通过了解产生这两种蛋白的原因，阿尔茨海默病的病理就能得到揭示。1992年，刘磊所在的塞尔扣实验室发现组成老年斑的Aβ来源于本无毒性的淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)。科学家们在世纪之交，又进一步发现了β分泌酶和γ分泌酶的作用。γ分泌酶本身是“垃圾粉碎机”，会把细胞膜上的一些废物蛋白降解成小的片段，让人体再吸收。当它错把APP当成废物，便会切割出大量具有神经毒性的Aβ。而刘磊的导师丹尼斯·塞尔扣教授在1991年提出了淀粉蛋白级联假说（Amyloid cascade hypothesis）。简单说来，逐渐堆积的斑块影响神经元细胞间的通讯和神经元的正常功能，引发神经元内的缠结，最终导致神经元死亡。就像把一串葡萄泡在有毒的水里，神经元是葡萄，Aβ在神经元外成团聚集成的斑块就是毒水。
“从Aβ沉积到tau蛋白沉积，再到脑部代谢下降，乃至脑结构异常，以致认知症状出现，这是一个为期二十余年的级联反应。”刘磊告诉我，科学家们从老鼠实验、与遗传基因有关的阿尔茨海默病类型的病患等研究中，早已将此假说证实。制药的原理看起来也明朗起来，看起来就像消灭病毒，似乎只要减少Aβ生成，或增加Aβ的清除能力，再不济便减少tau蛋白的形成，阿尔茨海默病就能治愈。但十五年来，成百上千种药基于这一证明严密的假说研发，却没有一种成功通过审批。目前市面上治疗阿尔茨海默病的药有五种，全部是对症的药，每种药效平均不超过半年，收效甚微。这些药“可以强化河堤，却无法阻止潮水”。只有在基因的层面找到问题，根治阿尔茨海默病的药才可能有的放矢。上世纪末，丹尼斯·塞尔扣教授主导创建了位于洛杉矶的生物技术公司Athena Neurosciences，率先开始靶向Aβ的征程。他们开发出清除Aβ的疫苗。通过合成Aβ来诱导人体产生免疫反应，产生特异性抗体，一旦部分抗体进入大脑，就会帮助清除脑内的Aβ和斑块。该药I期临床试验通过后，II期临床试验却成了一场灾难，有16位病人出现严重脑炎，试验被立即叫停。试验虽然中止，病人的随访却并未结束。临床数据分析发现，体内能够产生抗体的病人在语言，注意力，记忆力以及自我护理等方面优于未产生抗体的病人。制药公司于是改良疫苗，降低毒性，但在重新进行的III期临床试验中，相比安慰剂，新疫苗均不能改善记忆力或是其他认知功能。类似的过程在十余年间一次又一次重演。研制出的药物在着重检验安全性的第I期临床试验可以通过，参与人数少的第II期临床试验很多也通过了，但一旦到动辄上千人的第III期临床试验，效果便消失了。一个原因是设计思路的问题，药物“不辨敌我”。“β和γ分泌酶的抑制剂属于不切实际。这两个酶除了APP之外，还有几十个和上百个底物。抑制这些酶会导致严重的毒副作用。”刘磊告诉我，Aβ则有多种聚合形态，其中可溶性多聚体和双聚体会聚集在神经元周围，神经毒性最为明显，这类有毒的Aβ在脑内不到12%，以往的抗体并不是只针对有毒性Aβ。又因为血脑屏障的存在，大分子药物本就很难进入脑组织，若抗体进一步结合无毒的Aβ而被稀释，那最终的疗效便可想而知。更为重要的原因是，针对Aβ和tau蛋白的药也许都是“亡羊补牢”。刘磊告诉我，Aβ的毒性已经在患者发病前10年达到高峰，在发现症状去用药的话已经没有多大的作用，“就像一位患者已经得了中风，他汀类药物也无回天之力”。结果便是，仅2000年至2012年间，244个处于临床阶段的阿尔茨海默症药物，只有一个用于加强认知能力的药物被美国FDA批准，药物研发失败率高达99.6％。而每一种药物的研发时间是10至15年，花费近30亿美元。本世纪以来，各大制药企业已先后砸入2000多亿美元。“由于临床试验的接连失败，很多人对Aβ丧失兴趣，NIA对Aβ的经费资助也降低到整体的13~15%左右”，刘磊说。
在这种情况下，坚持研究Aβ的团队凤毛麟角，刘磊所在的团队是其中之一。他们终于等来Aducanumab零的突破。Mab代表monoclonal antibody, u代表人抗体，n代表神经系统，aduca是公司自己的代号。Aducanumab（BIIB037）是一种单克隆抗体，是仅由一种类型的免疫细胞制造出来的抗体。它被研究用于治疗早期性阿尔茨海默氏病。自2017年10月以来，Biogen和卫材在全球范围内合作开展了Aducanumab的开发和商业化。目前的情况是，若一个药品能够上市，FDA一般要求两个III期临床试验的成功。关于Aducanumab的临床试验也是如此。资料显示，百健（Biogen）和日本卫材（Eisai）设置了两项代号分别为ENGAGE和EMERGE的全球III期研究，EMERGE研究纳入了1638例患者，ENGAGE研究纳入了1647例患者。但在今年3月21日，制药公司根据截至2018年12月26日的可用数据，预测参与两项研究，共计1748例有机会完成18个月研究期的患者，不可能最终达到实验的主要终点，宣布终止药物试验。但在FDA的一项对III期临床研究中较大数据集进行的新分析中，发现在3285例患者中，2066例患者有机会完成整个18个月的治疗。而EMERGE组达到其预先设定的主要终点，接受高剂量aducanumab治疗的患者在78周时，衡量病情程度的临床痴呆评分总和量表（CDR-SB）的评分较基线水平明显降低。EMERGE组临床试验由此得到了有意义的数据，而另一组临床试验尚只在高剂量组看到了一些变化，还需要等待全部临床数据公开才能进行深入探讨，但这已是研发阿尔茨海默病药物以来，出现的最激动人心的时刻。如果最终获得批准，Aducanumab将成为减少阿尔茨海默氏病临床下降的首个疗法。它对于研发更多新药的意义更无可限量。当Aβ靶点屡屡受挫时，绝大多数科学家已经纷纷转变思路，更早地发现阿尔茨海默病的征兆，寻找比Aβ更上游的靶点，几乎成为学界的新共识。阿尔茨海默病的神经细胞周环境研究实验室（Perineuronal Environment Alzheimer Research Labs）首席科学官沈颖捷和她的团队在研发多个致病因子汇聚于一处的靶点，就像找到树干和树枝的交界处，“老龄、脑损伤等等致病因素会使脑部长期处于慢性炎症的状态，并且可能导致血脑屏障通透性异常，最终使得脑部微环境改变，我们于是寻找到神经元中因微环境改变而变异的受体，把它作为更上游的靶点。”“现在我们可以确认Aβ病理是一个清晰而且在部分患者身上也已得到验证的逻辑线条。”在刘磊所在的实验室，他们也寻找错误切割APP的γ分泌酶的异常动向，并确认γ分泌酶活性的异常是阿尔茨海默病最上游的病理变化，并能够早于发病的二三十年追踪到它。“只要继续沿着这个方向走，我们应该很快就有大突破，指引我们实现未来的预防。”刘磊告诉我，一个药物的成功，将给阿尔茨海默病的诊疗带来巨大变革，并孕育更大的突破。清晰的制药思路和市场信心是对这个饱受失败的业界最为重要的。百健股价的强力反弹也反映了市场信心。面对老龄社会将带来的巨大患者数量，这同样开启了未来抗体药物的一次兼具政策性和实践性的试水。门诊必须有更大的生物标记物和影像学的需求，美国的IDEAS临床试验明年也会发表结果，生物标志物和Aβ PET有望成为美国医保可负担的检查。
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