*本文为「三联生活周刊」原创内容
8月，一位杭州的父亲发文称，孩子患支原体肺炎，半年前还能在医院开出的进口阿奇霉素注射液已经买不到了，只有国产的阿奇霉素能够使用。他询问好几家医院和社区诊所，均无进口阿奇。无奈使用国产阿奇两天后，孩子高烧不退，第三天，他询问到浙江省儿童医院有进口阿奇，但只有住院能用，住院输液后当晚，孩子退烧了。
文章发布后，“医院越来越难开到进口原研药”话题冲上微博热搜，不少网友都自述有过类似的经历。进口原研药的“消失”，与自2018年起实行的国家药品集中采购有关，由于价格优势，中选药物多为国产仿制药，各地医保局对公立医院使用中选药物的用量和比例有规定，因此在公立医院，国产药物逐步替代了进口药物。尽管多地医保局曾发文指出，不得“一刀切”停用未中选药品，但在执行层面上，需要考虑的因素更为复杂。对于患者来说，面对的问题更加简单直接：为什么进口药遍寻不见？进口与国产，药效差异几何？我们是否还有选择的权利？
记者 | 王怡然编辑 | 徐菁菁
8月上旬一天夜里，李毅带着6岁的女儿，连夜驱车800公里从内蒙古老家驶向天津。他要带患支原体肺炎的女儿转诊。
8月初，女儿正在老家过暑假，突然发烧咳嗽，在家吃了三天进口阿奇霉素口服药后不见好转。到医院就诊时，确诊大叶肺炎——一种儿童常见的细菌感染疾病。这时女儿已经出现了“白肺”，需要住院治疗。医生开出了红霉素加激素的注射药物，李毅一听吓了一跳：“这是什么年代的治疗药物，我小时候才用这个”，他印象中，治疗这一疾病应该使用阿奇霉素的注射液。医生告诉李毅，阿奇霉素确实是首选，但现在，医院没有这一品种的进口药物。阿奇霉素是一种大环内酯类抗生素，是治疗多种感染性疾病的常用药物。进口阿奇由辉瑞制药公司生产，商品名“希舒美”，是以往患者们最常使用的品牌。在2021年6月开展的第五批国家药品集中采购（下简称“集采”）中，国药、石药等6家国产厂家的阿奇霉素注射液中选，希舒美未列其中。随着集采药物大量进入公立医院，希舒美被国产药物取代，逐渐消失在各大医院中。2023年11月7日，上海，第六届进博会--医疗器械及医药保健展区，辉瑞（Pfizer）展台，希舒美（阿奇霉素片）成人用药。（图｜视觉中国）
但医生告诉李毅，以他的临床经验，国产阿奇霉素效果不太好，现在能开出的最有疗效的药就是红霉素。口服药物可以自行在院外药房购买，但注射针剂类规定严格，只能使用院内药物。因此，尽管李毅对这个方案心存疑虑，还是让女儿先住院输液。而打上红霉素后，女儿的情况更糟了，主要表现为肚子疼，吃不下饭，一直很活泼的小姑娘精神恹恹，打完就睡觉。到了第二天，因为疼痛的记忆，女儿开始不停喊着“我不要打针”。不仅女儿，同病房三个孩子，都出现了肚子疼的症状。李毅连忙询问医生，医生告诉他，红霉素确实会表现出一些副作用，只能让孩子忍一忍。到了第三天，女儿又出现了过敏症状，李毅不敢让她继续打满十天的完整疗程，驱车9小时来到天津一家儿童医院，同样的，这里也没有进口阿奇注射液，医生的看法与老家医院如出一辙，认为注射国产阿奇效果不好，开了头孢类药物，并建议他自行购买希舒美口服药。最终，在排了两天队后，女儿接受了气管镜手术，用物理方法清除了肺中粘液，病情才得到控制。《我为儿孙当北漂》剧照
李毅的经历并不是个例。深圳市儿童医院感染科副主任医师齐利峰告诉本刊，现在，医院里进口药的比例确实越来越少了。医生常规开药以国产药为主，只有在一些特殊情况，如合并其他疾病的危重病人，治疗方案容错率很低，才会向采购科室申请进口药物。对于口服类药物，如果患者有需求，且经济条件允许，并不反对在院外自行购买。国产阿奇霉素的疗效如何，医生们看法并不相同。齐利峰在治疗支原体肺炎时，还是倾向于选择国产阿奇。他认为国产阿奇在临床使用上“效果还可以，没大家说得那么差”。由于抗生素的特殊性，国产阿奇无效，可能是因为过往治疗中阿奇滥用导致的耐药性问题。实际治疗中遇到这种情况可以选择换用国产多西环素类药物。他同时指出，由于各地区使用的国产阿奇霉素生产厂家不同，效果可能存在差异。在齐利峰所在科室，进口药物“消失”的不仅是希舒美，头孢克洛缓释片的“希刻劳”、头孢曲松的“罗氏芬”、用于止咳的“复方福尔可定”、化痰药“沐舒坦”等常见进口药物，都已经逐渐被其他品牌的国产药物替代。因此，他也常常会面对患者的疑问：为什么不开进口药？进口药都去哪了？在生活中，大众习惯用进口与国产来做区分，更准确的说法应当是原研药与仿制药。原研药指具有原创性的新药，即专利期后境内外首个获准上市，由原生产商生产的药品。由于药品专利保护制度，通常在一段时间内可以独占市场，对大众来说，也更加熟悉且认可。同时，因其研发成本高昂，定价通常远高于《药品政府定价办法》规定的标准。仿制药则是在药品专利保护期后，由其他国家和制药厂复制其主要分子结构生产的药品，价格更低廉。过往，医生开药并无限制，一位地级市三甲医院药师向本刊估算，她所在医院集采前进口药与国产药比例基本“一半一半”，北上广等发达城市比例会更高。对于部分药物来说，国产仿制药与进口原研药价格差异在一倍以内，且进口药物本身价格不足百元，又同在医保报销范围内，因此在某些药物的选择上，整体以进口药为主，“希舒美”就是典型。这一局面随着2018年《国家组织药品集中采购试点方案》的出台而改变。药品开始实行集中带量采购制度，通过国家组织形式的集中采购，保证一定采购数量。药企则“以价换量”，通过降低药物价格来争取中选集采资格。根据国家医保局发布的《2023年全国医疗保障事业发展统计公报》，2023年第八批、第九批国家组织药品集采涉及的80种药品，集采药品平均价格降幅达到57%。由于原研药价格昂贵，绝大多数会在集采中落选，“带量”要求下，医院采购以集采药为主，落选原研药比例大幅缩减。国家医保局在2024年上半年召开的新闻发布会上披露，目前已开展的9批集采中，共有374个品种，1653个药品中选，其中国产仿制药占96%。
国产仿制药大幅替代原研药后，二者在效果上是否存在差异，成为公众最关心的问题。仿制药进入集采竞标的前提条件，是通过药品一致性评价，即以生物等效性试验，证明其在质量和疗效上与原研药一致。我国对等效性的认定标准与国际“金标准”相同，试验制剂和参比制剂的药动学参数的几何均值比值位为80%—125%，即可认为生物等效。国家医保局曾多次刊文论证过评仿制药与原研药效果相同。首都医科大学国家医疗保障研究院副研究员蒋昌松曾在一场发布会中介绍，能够通过一致性评价的仿制药，实际上可以称为高质量的药品，不仅是生物等效，而且是货真价实的临床等效。但临床是否等效存还在争议。国家药监局曾发文称，仿制药与原研药在制备工艺等方面不可能完全相同，因此在药品不良反应等方面会有所差异。复旦大学附属中山医院麻醉科主任、上海市政协委员缪长虹曾公开指出，一致性评价指标和“过评仿制药”的质量保障尚待完善。一致性评价主要采用生物等效性的标准，诸如质量标准、药物活性成分的晶型和粒度、杂质等主要药学指标以及不良反应等目前暂未纳入一致性评价。从患者的角度来说，疑虑也并未被等效评价打消。在中国药学会科技开发中心2022年发布的《中国居民对仿制药的认知及其相关因素的调查和分析》中显示，15046例中国居民中，超过60%认为过评仿制药与原研药中“临床疗效”或“安全性”上存在差距，在仿制药和原研药都使用过的人群中，49%的人认为原研药使用感受更好。
李龙飞是北京一家三甲医院肝病中心的主任医师。他在门诊中经常遇到患者问同一个问题：“你给我开这个药几毛钱一片，吃一个月才花四五块钱，它能管用吗？”李龙飞在门诊中感受到，对于仿制药的态度，与患者的疾病类型有很大关系。对一些慢性病患者来说，药物本身就有无法根治疾病、难以看到短期效果的特性，且长期服药在经济上考量更多，因此他们对于仿制药的接受程度相对良好。而对发烧、感染的急性病患者，急于见效，有“吃贵的比便宜的好”的心态，在心理层面就更倾向于进口原研药。简而言之，患者对药物的选择受多重因素影响，不一定只看质量或效果。患者心态因素外，李龙飞认为，实际的差异确实不可否认：“原研药要做三期临床实验后才能上市，上市后还要做四期临床实验的跟踪。但仿制药不需要这一流程，过评就默认为效果和原研药是一致的。”四位来自不同科室的医生均持同样的观点。“毕竟仿制药是以原研药为目标和标杆去生产的，以肺炎感染为例，在对症情况下，肯定是进口阿奇效果更好，除了效果外，从口感、质量、副作用反应各方面来说都是这样”。一位三甲医院儿科副主任医生对本刊解释道。
李龙飞从个人临床感受的经验来看，不同类别药物的实际有效性也有分别。化学类药物在效果差异上普遍很小，因为其制造工艺简单，生产方式都是从厂家进原料药，后期做一些剂型处理变成产品。但抗生素类药物不同品牌表现差异较大，其原因可能是在提纯工艺的差别上。临床上，他有时遇到重症病人，会请ICU医生前来会诊评估，是否需要转到重症病房去，对方常建议，把抗生素换一个品牌，可能就可以解决。对李龙飞的观点，齐利峰给出了另一个角度的分析：由于抗生素使用的情况相对复杂，有时也不能单纯归咎原研药与仿制药的差异。化学药物的用法相对明确，比如治疗高血压，使用地平类药物如硝苯地平是明确对症的。但抗生素类药物需要考虑感染是否是细菌性的、是一种感染还是多种、是否存在耐药性、用药选择时机是否正确等，导致大家对此评价混乱。此外，抗生素使用更广泛，用药人群基数大，产生的不良反应情况自然相对更多。集采的初衷并不是“挤走”原研药，多地医保局曾发文要求医疗机构仍应采购一定数量的未中选药物，防范“一刀切”。但落实到具体采购和使用层面，面对这一问题的不仅是患者，对医生、药师、医院来说，影响选择的因素变得更加复杂。黄琪是东北一家三甲专科医院的药剂师，长期负责药品采购工作。以往，药品采购有一套完整的流程，医生每年外出学习会带回一些药品的最新动态反馈到药剂科，再由药剂科对比价格、公司实力、药品信誉、使用口碑等各方面来选择厂家，再经过医生及药事会成员讨论确定选用哪一种。集采后，这一过程被省略，“集采招哪家，咱们就用哪家”。集采药用量在规定比例之外，与各院政策不同也有关系。首先，需要医院上报日常使用数量，医保局在基础报量上定月采量比例，一般在70%-80%之间，也就是说，医院有20%-30%的自主选择空间，可以使用原研药。但以她所在医院为例，一般会把原研药控制在10%以内，甚至完全不进。这一比例不是绝对的，根据药品种类不同，可以说“一药一策”。一方面，一些日常用量不大的原研药，如果患者不选择，可能有滞销或过期的风险；另一方面，一些慢性病原研药价格高昂，占据流动资金比例大，但销售速度慢因此相对不受欢迎。还有一种可能是，如果患者对某种原研药特别认可，进货量大会影响集采药销售，集采药使用量可能达不到规定采购量。李龙飞所在的医院，就有因原研药短期内销售过多，不得不“一刀切”停掉的经历。所以，如何使用原研药，达到“最佳平衡”，考验着各院的决策，最保险的方式就是“能不用原研药就不用”。
《问心》剧照
公立医院里原研药减少的同时，通过其他渠道自行购买也存在限制。部分口服类药物在各大药房和电商渠道仍旧常见，但对于注射针剂类药物，购买后没有渠道可以注射。药厂出于市场份额和销售成本的考虑，也会做出战略计划调整，比如曾一度占据同类产品主要销售份额的化痰止咳药“沐舒坦”（盐酸氨溴索注射液），其原研药厂于去年末宣布于2024年一季度终止在中国市场的供应。黄琪也发现，一些进口药因为销量下滑，从供应量上就有所减少。她在月初时想采购5盒用于治疗肝炎的索磷布韦维帕他韦片原研药“丙通沙”，被告知目前没货，需要等待厂家分配，这种情况在以往没有出现过。采购之外，医生在开药时，也有诸多限制。周美涵是中部地区一家公立三甲医院的内科医生，她告诉本刊，系统无时无刻不在提醒医生对非集采药物的慎重。每当选择集采外的原研药物时，开药系统都会跳出建议选择集采药物的提示，需要填写开非集采药的原因，并由药师对处方进行审核。周美涵举例，一些老年感染患者，合并其他疾病，相较身强力壮的年轻人来说，病程进展更快，必须要使用原研药。医生可以向药剂科提出申请，但“这不是打一个电话就行的，需要找好几个人才能批下来”，所以，很多时候医生也会多一事不如少一事。“不是原研药完全不给开，而是在使用上要比以前谨慎的多得多，以前这个情况开这种药很正常，现在就不行，什么程度是‘不得不用’，这就不好说了”。集采外，“DIP”（按病种支付）的医保支付模式改革，也让医生开进口药不得不慎重。周美涵介绍，以肺炎为例，每个患者平均额度可能为3000元，有的患者好得快，2000元就治好了，有的就要10000元，“打包付费”模式下，医生不得不精打细算，尽量使用便宜的药物。对医院来说，各家医院采用的应对方式有所不同。比如以医生的资历分配开药的权限，周美涵就职的医院，年轻医生开非集采药要经过科室负责人审核；李龙飞所在医院，则是只有特需门诊有开非集采药的权限，普通门诊不行，在李龙飞看来，这种区分方式的问题是：普通和特需门诊区分的是医生，但不是病人的轻重缓急。还有时间上的区分。一些医院选择月初放原研药，售完本月就没有了，一些医院则会选择每周放1-2天原研药，时间不固定，需要患者“碰运气”。有些慢性病患者长期就诊，摸清医院规律，会专门挑选医院放药几率大的时间来。遇到患者确实有需求的情况，周美涵也会把药房电话留给患者，让对方“勤打电话问问，有药赶紧过来”。
齐利峰告诉本刊，虽然确实存在限制，但对于一些特殊患者，比如有人细菌耐药率很高，现有国产抗生素使用后发现效果不好，或者合并其他心脏疾病、肾病、有免疫缺陷的孩子，医生都会主动考虑使用进口原研药物。如果恰好没有药，医生可以提出申请，院内有绿色购药通道进行采购，这一通道通常是完善且畅通的。事实上，随着集采的发展，公众对国产仿制药的接受程度越来越高。黄琪明显感受到，集采开始之初，来找她要原研药的人很多，多数是习惯了某个品牌的老患者，而现在一年比一年少。在她看来，这是因为很多患者对原研药与仿制药没有概念，通常医生开什么吃什么，新患者从患病起就接触的是国产品牌，不会对原研药有强烈偏好，一些老患者与服用仿制药患者和医生交流后，逐渐发现有的仿制药疗效不错，也随之更换。最典型的是常用于治疗肝癌的仑伐替尼的原研药“乐卫玛”，售价3000多元一盒，集采后国产仿制药降至800元左右一盒，黄琪回忆，这款自从有国产进入后，再也没有患者来找她要过原研药。价格是影响选择的巨大因素。黄琪记得，以治疗慢性乙肝恩替卡韦分散片为例，以往进口原研药商品名为“博路定”，集采前，一盒7片为200多元，是多数乙肝患者选择的常用药。集采后，国产的仿制药3.83元一盒，每盒21片，单片价格差距达到160倍以上。尽管集采后博路定大幅降价，现价100元出头，但对每天都需服药的慢性病患者来说，仿制药的性价比更高。也有人坚持就要用最贵的药，但这样的患者占比很小。另一方面是有的仿制药，药效也确实达到了和原研药相近的水平。黄琪所在医院有位医生，家人长期服用“优思弗”——治疗胆结石的熊去氧胆酸胶囊的原研药。集采之初，这名医生经常拜托黄琪去采购这款药物，但近两年，医生自己也开始购买院内集采的仿制药。她专门去询问了那位医生，对方告诉她，自己最初观望了两年，发现患者使用普遍效果差异不大，也就顺势换了。毕竟，优思弗160多元，集采药只要70多元。但对体验过药效差异的人来说，并不愿意全盘接受仿制药。比如作为患儿父亲的李毅，经历了这次女儿支原体肺炎事件后，他对仿制药的态度仍滑向了极端。他想，未来再遇到类似事情，他将考虑原研药更充足的私立医院。（应受访者要求，文中李毅、李龙飞、黄琪、周美涵为化名）
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