当抑郁症患者脑中被植入机器
脑机接口结合DBS，能在多大程度上改善抑郁症状？有机器参与调节的「我」，还是真正的「我」吗？以及，人的情绪真的可以被机器控制吗？机器「入侵」脑部从而改善人的情绪，这种听上去有点科幻的概念，正在逐渐变成现实。它是一种探索，也是一场冒险；它能给患者带来希望，但也产生争议和思考。
文｜罗兰编辑｜楚明
「这个有了，开心的感觉。」
随着「叮」的一声，医生按下手中一个电视遥控器大小的仪器按键。两秒钟后，坐在对面的男子开口了。他看上去30岁出头，额上缠着一圈白色纱布。
「有没有觉得动力增加，想去做事情？」医生问。
「有。」
「想去做什么呢？」
「去玩，」男子脸上浮现出笑容，透着神往，「去喝酒。」
男子是一名难治性抑郁症患者，参与了「脑机接口治疗难治性抑郁症」临床研究项目。和其他25位参与者一样，他的脑部植入两个直径1.5mm的电极，通过导线连接埋在胸部右侧锁骨下的脉冲发生器。这套装置也被称为脑起搏器。开机后，电极会根据设定的参数放电，刺激大脑的特定区域。
2020年12月，上海交通大学医学院附属瑞金医院（以下简称「瑞金医院」）功能神经外科中心成立临床小组，启动了这项研究，开始招募难治性抑郁症患者。难治性抑郁症，是指用两种或者两种以上化学结构不同的抗抑郁药，足剂量、足疗程治疗后，仍然无效或者收效甚微的情况。相关研究显示，约有30%的抑郁症患者是难治性抑郁症患者。
和「脑机接口」这样富于科幻色彩的名词连在一起，令研究看上去显得有些神秘。事实上，这项治疗的原理技术——脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）是神经外科常用的一种微创手术方法。瑞金医院功能神经外科中心主任孙伯民解释，人的大脑内，神经元胞体聚集形成神经核团，许多不同的神经核团由大量的神经纤维束连接形成神经环路。DBS的原理，就是在脑内特定的神经环路中的核团植入电极，通过电刺激调节相应的神经核团，以达到治疗目的。
2005年起，加拿大多伦多大学首次报道将DBS用于抑郁症治疗的研究。此前将DBS用于治疗抑郁症的实验中，一旦手术完成，电极植入患者大脑，就只能从外部调节电刺激参数，而脑内活动的信号却无法传出，也就是说，脑机之间的交流是单向的。而瑞金医院的这项研究，应用了最新的脑机接口设备，不仅能从外部调节参数，还能持续采集和导出患者脑深部活动的数据，实现真正的信息双向交换。这些数据将帮助医生们研究抑郁症的发病机制，以及提高对患者进行精准刺激的治疗效果。
不过对患者而言，更关心的还是DBS能否改善自己的抑郁症状。孙伯民解释，医学研究发现，大脑内存在多个与情绪相关的神经核团，其中一些已经被作为刺激靶点进行过试验，效果不一，案例数量也不够充足。因此，对DBS治疗抑郁症的最佳靶点，国际医学界迄今无法达成共识。瑞金医院的研究选择了两个神经核团作为主要刺激的靶点进行联合刺激，但效果究竟会怎样，在电极植入患者大脑、发挥作用前，谁也不能确定。
超过一百人报名参加，通过一系列诊断评估，26名符合标准的患者入组。几小时的手术里，他们的颅骨被钻上两个孔，医生操作电极避开重要血管和功能区，植入脑深部。每个电极上有8个触点，彼此相距0.5mm，确保电刺激能覆盖目标靶点。
术后大约1个月，确定手术部位轻微水肿等可能的生理反应都消失后，开机测试来了。
医生王宇涵在小组里负责测试和调控刺激参数，见过患者各式各样的反应。测试时每次只刺激一个触点，电参数由低到高一点点递进。例如电压从3伏开始，逐渐上升到5伏、6伏。王宇涵说，这是因为测试主要是为了测安全性。「如果患者完全受不了6伏，像出现手发抖，整个人焦虑，害怕，心慌等情况，那么我们就记录下来，对这个患者不能调到6伏以上。」
有时，随着参数的切换，患者会突然感受到某种强烈的情绪。10号患者吴晓天或许是其中表述最充分的一个。接受「一条」采访时他提到，开机测试时，自己有时感觉「像是被人从背后捅了一刀」，有时感觉「考上梦寐以求的大学」，或是「中了彩票」。想要「去玩、去喝酒」的男子也体验到突如其来的开心与活力。
30秒后，这组参数的刺激测试结束。男子呼出一口气，「现在没有（开心的感觉）了。」
图源电影《世界上最糟糕的人》
不断有新的报名者前来面诊。这天，王宇涵接待的是一个1990年出生的男性。他自陈患抑郁症已有9年，长期失眠、焦虑，还曾用刀剁自己的手指，「不觉得疼」。
发布于2021年的中国精神卫生调查结果显示，我国成人抑郁障碍终生患病率为6.8%，其中抑郁症为3.4%。抑郁症患者会陷入持续的情绪低落，对周围的一切失去动力和兴趣。丘吉尔曾将它比喻为「黑狗」：「心中的抑郁就像一只黑狗，一有机会就咬住我不放。」它的发病机制至今尚不明确，瑞金医院功能神经外科医生张璟打了个比方：「我们知道河泛滥是因为水坝崩溃了，至于水坝崩溃的原因到底是上游的雪山融化了，还是水土变化把河床垫高了，或是上游下了大雨，这个并不清楚。」
为什么一种精神疾病，却被功能神经外科纳入研究范畴？研究小组科研统筹负责人赖伊杰解释，从神经到精神有区别和跨度，但本质上是一家，「都是大脑的问题。」正如美国经典教科书《神经科学——探索脑》里所阐明的那样：尽管其病因有待于进一步确认，但可以肯定的是，发生精神疾病的根本原因是脑的形态、化学和功能发生了改变。
研究团队里也有精神科背景的成员。负责脑电分析的吕鑫读硕士时学的是精神科，在专业期刊上看到瑞金医院用DBS治疗难治性抑郁症的研究，觉得很感兴趣，就主动联系了孙伯民。说起「转投」神经外科的原因，吕鑫说：「精神疾病的治疗是非常受限的。大家都说你去吃药吧，吃药就会好起来，其实不是这样。」
吕鑫体会过抑郁的感觉。一次，他遭遇了一些挫痛，情绪低沉，一个人躺在家里沙发上。天快黑了，他没开灯，就躺着，「什么都不想干，什么想法都没有」。3小时后，吕鑫发现自己动不了了，花了半个小时，才让自己的头偏到一边。
那种整个人被囚困住，丧失意志力的低落、消沉和僵硬给吕鑫留下了深刻印象。在精神科学习时，他也见过服药无效的难治性抑郁症患者。最严重的已经陷入木僵状态，全身肌肉僵硬，旁人用力去掰他的一根手指也掰不开。病人无法自主进食，只能靠输液维持生命。
脑机接口结合DBS，或许能为这些走到穷途的患者提供多一种选择。「如果已经穷尽所有手段都不能改善，甚至觉得活不下去了，这时候在脑内植入一个大概一毫米粗的东西，是不是就成了一个可以选择的选项呢？」吕鑫反问。
事实证明，对一些患者而言，这的确成为一种承载着最后希望的可能性。
手术并不是立竿见影的。虽然开机测试时患者可能有好的反应，但那只是短时间的感觉。确定真正能够长期起效的参数，包括电刺激的振幅、带宽、频率和触点的选择，通常得经过几个月的调试。「短时间的有效很容易，但稳定比较难。需要比较长的时间和患者进行交流磨合，找到一个比较有效和稳定的参数。」吕鑫解释。
王宇涵负责患者的术后随访和参数调节，据她说，很少有患者一开始就达到稳定状态，「（调节）十几次肯定是要的」。参数调节由医生远程控制，每天，王宇涵的手机都会涌入患者发来的大量信息，诉说自己的情绪和感受，或是要求调节参数。虽然术前告知过患者需要时间，仍有心急的患者无法忍受，有人甚至打来电话责骂王宇涵。「为什么还没有调好，是不是骗我？」解释无效的时候，王宇涵选择沉默。「他们毕竟生病了。」
其实，医生们同样期待尽快看到稳定的疗效。靶点的选择是否恰当？能否取得比同行及自己以往的实验更好的效果？都得靠患者的临床表现来验证。但他们也只能耐心等待。「不像我们做的帕金森症、震颤手术，开机后很多症状立即改善，抑郁症是（需要）一个长期的过程。」赖伊杰说。
曙光渐渐显露。时间推移，患者们开始表现出好转。通过每月一次的量表测试，王宇涵发现，约有80%-90%的患者有了改善，整体改善幅度约为50%-60%。一些原来无法工作的患者开始上班，社会功能有了明显恢复。一位患者告诉吕鑫，自己最近做的投资赚了钱，另一位开糕点店的患者则对赖伊杰说，感觉自己做的面包比以前香了。
孙伯民则对吴晓天的反应印象深刻。一次，外来人员到瑞金医院考察，吴晓天作为例证参加会议。「开机状态下他有点轻躁狂，一关机就像泄了气的皮球，不说话了。」吴晓天事先和医生们说好，关机不超过10秒钟，否则自己无法承受。几秒钟后开机，「他又振作精神的样子」。外来人员甚至觉得这是有意表演的。
「经过反复尝试，终于找到合适的靶点。」为患者高兴之外，赖伊杰还体会到另一种成就感和乐趣：「我们不仅是在治疗病人，还是在探索未知。」
孙伯民和研究团队。受访者供图
在医学上，外科手术常被称为「last weapon」，即最后的武器。往大脑里植入电极治疗精神疾病，听上去有些骇人，实际却算是一种较为温和的手术方式。
1999年，孙伯民从美国留学归来。留学期间，除了神经系统疾病的治疗，他还学习了用手术治疗强迫症这种精神疾病的技术。一位老师对他说，回国后想在学术界脱颖而出，要去关注一些目前没有定性的、有争议的东西：「如果都成熟了，跟在后面做『me too』的工作很难脱颖而出。」
当时，用手术治疗精神疾病正是一种有争议的方式。「精神病治疗史上有个臭名昭著的外科手术，」吕鑫介绍，「就是额叶白质切除术。」这项手术发明于1935年，旨在用切除前额叶白质的方式治疗一些精神疾病。手术时将锥子经由眼眶上部用冰凿插入脑内，破坏相应的神经组织。
虽然发明者获得了1949年的诺贝尔生理学或医学奖，但这项手术的总体结果是悲剧性的。前额叶掌管着许多高级神经功能，它的损毁会破坏人的高级思维活动，使很多患者变成「行尸走肉」——顺从、嗜睡、冷漠、呆滞。「后来有一些恐怖游戏里，还把被医生抓去做这种手术设为情节。」吕鑫说。这增添了公众对手术治疗精神疾病的恐惧。
相比前额叶毁损这种粗暴的方式，孙伯民在美国学到的手术原理和技术已经有了很大进步。回国后，孙伯民联系自己曾工作过的合肥精神病院的医生，请他们帮忙介绍用药物治不好的强迫症患者。
孙伯民还记得，那年国庆前夕，他乘坐绿皮火车从上海到合肥，见到了两个病情严重的强迫症患者。孙伯民花了5个小时，跟两个患者及他们的家属介绍手术的原理、安全性和有效性。最后，其中一位患者被打动了。春节后，患者到了上海，接受了国内第一例强迫症手术。
当时，手术采用的方式是神经核团毁损。顾名思义，就是破坏强迫症相关的神经核团。一旦毁损，就再不可逆。
即便如此，手术仍然为那些难治性患者带来了新的希望。孙伯民见过很多患者，被严重的症状折磨到完全无法正常生活。一次，一位强迫症患者已经躺到手术台上，觉得躺得不够好，一定要下来重躺，反复多次。还有一个十六七岁的女孩患了神经性厌食症，来就医时已经出现多器官衰竭和凝血功能障碍，手术可能会导致大出血，当时的孙伯民也无计可施。不久，女孩在孙伯民面前死去，「就觉得一个魂、精气神飘走了。」
随着医学的发展，新技术DBS开始越来越多地运用到神经外科的治疗中。这一技术的发现富于戏剧性：1987年，法国医生Alim Louis Benabid给一个震颤病人做毁损手术时，偶然发现高频电刺激可以令病人停止震颤，而并不毁损神经核团。
和毁损相比，DBS具有可逆、可调、创伤小的特点。「不会有永久的反应，一停掉就像是没有刺激过一样。」孙伯民解释它的优势。
在帕金森、肌张力障碍等神经性疾病的治疗上取得显著成效后，医生们开始研究将DBS用于精神疾病。2005年，美国西奈山伊坎医学院的Helen S. Mayberg开展了第一次针对难治性抑郁症的DBS实验，以胼胝体扣带回(SCC)为靶点，6例中有4例有效。之后，腹侧内囊/腹侧纹状体、外侧缰核等与情绪相关的区域或核团也被作为靶点进行过试验。
赖伊杰说，相对于用药物治疗精神疾病，电刺激因为刺激范围小，副作用相应也更小。他解释，一位精神病学家打过比方，治疗抑郁症好比给车加油，有两种方法，一种是把汽油桶的油倒在车上，部分油会流进油孔，更多的油浪费了，还会污染车的其他部位；另一种方法则是用加油枪往油孔里加油，更高效，直接。前者是药物治疗，后者是DBS治疗。
「那为什么DBS至今还没有成为治疗难治性抑郁症的主要方式？」
「因为『油孔』还没有完全找到。」赖伊杰回答。「抑郁症涉及多条神经环路，在这些环路上去作用，理论上都会有效，但路可能有宽有窄，有的好走，有的不好走。」因此，靶点选择的难度大，需要进行多项实验。
开展精神疾病的实验并不容易。孙伯民感叹，研究其他疾病可以在动物身上做实验，但「老鼠会有抑郁症，会有那么丰富的感受吗？会告诉你它的内心体验吗？」招募患者参加实验又有严格的标准，实验规模很难扩大。多年来，DBS虽然被认为在精神疾病的治疗上很有潜力，但进展始终不快。
孙伯民关注着国际上的研究进展，觉得一些实验「靶点选得不是特别好，就想着是不是有更好的靶点」。他带领小组研究了大量文献，结合神经影像数据，发现大脑某个区域内有不止一个靶点。「如果把几个点串起来，同时刺激会不会效果更好？」
最终，小组确定了两个核团作为靶点：一个是伏隔核，在大脑的奖赏、快乐、成瘾、恐惧等活动中起重要作用；另一个是终纹床核，能够识别和调节焦虑、恐惧等负面情绪。
幸运的是，这一次，他们找到了不错的「油孔」。刺激终纹床核的作用尤其显著。使用脑机接口的数据导出功能，可以长期观察患者的大脑神经活动，为揭开抑郁症更深层的秘密提供了条件。例如吕鑫通过分析脑电数据发现，某些情况下，两个核团间的交流更加有效，抑郁症状也会相应减轻。
电刺激的作用机制到底是什么，为什么有效果，目前都还不明确。赖伊杰说，医学的很多治疗都是经验性的，往往是先发现有效，再去探索具体机制。「现在来说唯一确定的就是抑郁症状的显著改善，其他的都不是很确定。」虽然更深层的原理还在探索中，但他有信心：「可能未来的很多抑郁症治疗都会以我们这个项目作为基础。」
国际同行的研究进度与瑞金医院不相上下。上个月，较早开展这项实验的美国西奈山伊坎医学院的Helen S. Mayberg团队在《Nature》发表了论文《扣带回动态追踪脑深部电刺激治疗抑郁症的恢复过程》（《Cingulate dynamics track depression recovery with deep brain stimulation》）。文中称，该团队对10名难治性抑郁症患者进行了DBS手术，24周内，90% 的参与者表现出强劲的临床反应，70% 的参与者获得缓解。和瑞金医院的实验一样，这10名患者的脑深部数据也可以导出用于分析。
Helen S. Mayberg团队分析了其中6名患者的数据，发现了抑郁症的一种生物标志物。赖伊杰解释，生物标志物有两种特性：一是在抑郁患者里有，别人没有；二是标志物被消除后，抑郁症状改善。发现生物标志物，也是瑞金医院研究团队的目标之一。
实验中也有意料之外的情况发生。
一位患者在手术前就很纠结，不愿身体里有个异物。医生们劝说他不要做手术，但患者最终还是决定做。术后他的担忧一直持续。王宇涵认为，这是导致他治疗效果欠佳的重要原因：「每天焦虑同一件事，肯定会带来很大压力。」
心存疑虑的不止这一位患者。实验被公开报道后，很多读者产生了疑问：情绪还是自己的吗？有人担忧，如吴晓天所说，开机测试时体会到了多种情绪，包括负面的，是不是意味着，可以通过调节参数触发某种特定情绪，从而完全控制人的情绪？
植入电极治疗帕金森、震颤等疾病，效果体现在躯体症状上，直观、简单。「神经科是完全以解剖和生理为基础的，有可视的症状，有更多客观标准，而精神心理科往往是很主观的感受。」张璟说。情绪看不见摸不到，又涉及自我意志和隐私，因而引发了争议。一则报道的评论区里，有人评论：真正的电子鸦片；还有人说：我宁愿承担真实的痛苦，也不想变成机器操纵下的「半人」。
小组成员们的回答很确定：「情绪当然是自己的。」
赖伊杰举例：植入电极治疗帕金森，病人的手不再抖了，可以用手正常做动作。他的动作是不是自己的呢？当然是自己的。
在吕鑫的解释里，电刺激是让患者恢复恰当的感知和反应能力，而并非控制情绪。他说，很多难治性抑郁症患者已经丧失情绪，对外界发生的一切失去反应，植入电极治疗是为了让他们能够恢复对情绪的感知。赖伊杰打了个比方：就好像玩滑板，脑起搏器给你卡上一条道，让你不偏离正常航线，怎么滑仍是你自己决定。
至于通过调节参数触发某种特定情绪，「是不可能的」。医生们解释，开机测试时的感受是短时间的，并不稳定，更不可控。用同样的参数再次刺激，也未必还有同样的感受。那种医生想让患者有什么情绪就能有什么情绪的情景，只存在于科幻作品里。
另一种争议是，有机器参与调节的「我」还是「我」吗？「我」何以为「我」？「我」是否失去了全然的自主权？
「什么是全然的自主权呢？」赖伊杰反问。在他看来，一些患者即使不做手术，或许也没有全然的自主权。「我」看似是完全的「我」，实则是被疾病影响或控制的「我」。
他进一步解释，和手术一样，服用抗抑郁药也会改变大脑的神经活动，甚至接受过量的网络信息，长久积累也会影响大脑结构。「你还是你吗？」
赖伊杰认为，这些争议需要考虑，但作为医生，他们更希望先为患者解决最迫切的问题。如果疾病已经严重影响了生活，改善症状、让患者恢复社会功能或许更为重要。「这个世界有很多有意义的事情可以去做，有很多美好的东西可以去感受」，他们希望帮助患者重启生活。
医生们有良好的愿望，而伦理问题也并非外行们的杞人忧天。哈佛医学院生物伦理学中心助理教授Gabriel Lázaro-Muñoz提出质疑：「使用这项技术，是不是我们在『人何以为人』上的妥协？当我们不再能完全控制自己，我们还是我们自己吗？」他指出，类似的担忧也出现在药物治疗上，「两者都是改变行为和情绪加工。但区别在于，在文化上我们更习惯于使用药物，而不是将设备植入大脑，用计算机界面控制。许多人眼里，这是科幻小说里才会出现的事情。」2019年发表于《Nature》的论文《脑机接口的伦理学》（《The ethics of brain–computer interfaces》）也指出，脑机接口可能会带来隐私泄漏、对设备的依赖、引起其他脑功能缺陷等风险。
为了尽量避免可能的争议和伤害，从患者的筛选到参数的调整，研究小组谨慎地控制着每个环节。每次收到患者关于调节参数的要求，王宇涵都会详细地了解对方的近况：有没有碰到不如意的事？服药情况有没有改变？排除这些因素干扰后，患者仍觉得效果不好，医生们才会考虑调整参数。两次调整至少间隔一周以上，防止过于频繁调整带来副作用。
「人都喜欢偏向『轻躁狂』的状态，开心，有活力，会倾向往比较高的数值调。」王宇涵发现。为了安全和平稳，医生们会控制患者的这一倾向。目前，大部分患者的参数已经稳定下来。
吴晓天是唯一的例外。手术3个月后，他要求医生将调控权交给自己。孙伯民觉得，吴晓天很聪明，在限制调节上限的前提下，或许可以尝试让他自己调控。
获得调控权的吴晓天为自己找到了最舒适的模式。现在，他经营民宿、唱歌、接受采访，相当活跃。前些天，他联系王宇涵，要求把给自己设定的上限再调高一些。
王宇涵拒绝了。「我们都有些担心。」她说。
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