疟原虫能杀癌细胞？真相在这里……

近日，一则中国科学院“SELF格致论道”讲坛的演讲视频引发了社会大众的广泛关注。在1月23日的演讲中，中国科学院广州生物医药与健康研究院陈小平教授介绍了一个重磅消息：疟原虫可成为抗癌生力军。

陈小平教授和他的团队致力于研究通过疟原虫来治疗癌症，目前有30多例病人接受了疟原虫抗癌的治疗，10例已经观察了一年多，其中5例有效，2例可能已被治愈。

▵ 陈小平团队。

这一研究成果并非最新出炉，早在2017年，陈小平就已经对外作初步报告。此次演讲再次引发社会热议。为何引发疟疾带来痛苦的疟原虫可以抗癌？

▵ 视频：陈小平教授在1月23日中科院“SELF格致论道”讲坛上演讲。

近日，南报君联系到了陈小平教授团队，讲述疟原虫抗癌的背后原理——

“哪里有疟疾流行，哪里癌症死亡率就低”

疟疾和艾滋病、结核病一起被称为“世界三大传染病”。疟疾的病原体就是疟原虫，它有很多种类，有蛇类的疟原虫，鸟类的疟原虫，猴类的疟原虫，还有人的疟原虫。人的疟原虫也有好几种，其中比较厉害的是恶性疟原虫，一旦被这种疟原虫感染会导致死亡。

电视剧《康熙王朝》讲到，康熙曾三次亲征噶尔丹，其中一次亲征过程中得了疟疾，差一点要了他的性命。幸好有法国的传教士给他带来了金鸡纳霜，也就是奎宁，他吃了之后很快就好了，最后战胜了噶尔丹，这是历史上比较有名的有关疟疾的故事。

▵ 《乾隆平定准部回部战图》。

1985年，还在中山医科大学读研究生的陈小平在流行病学课程上发现：

“好像哪里多疟疾，哪里的癌症死亡率就低。难道疟疾有抗癌的功效？”

从那时候起，他“疟原虫抗癌”的初心就诞生了。

有了这个闪过的念头后，陈小平开始留意流行病学的有关数据。2004年起，陈小平的研究团队从公开的各种数据库中获得了全球疟疾病例数、癌症死亡率及经济等其他数据，同时与美国哈佛大学的统计学教授合作进行全球的流行病学分析。

他们通过先进的统计模型剔除了各种可能的混杂影响因素，例如相关国家的人均预期寿命、经济水平、地区因素、时间因素和疟疾流行趋势等因素的影响。

他们分析了各国50多年的疟疾发病率纵向数据，以及年龄纠正后的癌症死亡率的纵向数据的相关关系，最终发现，疟疾的发病率与癌症总体死亡率之间确实存在显著的负相关关系。进一步的分析还发现，疟疾发病率与肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌等单个实体肿瘤的死亡率也呈显著的负相关关系。

▵ 疟疾发病率与癌症死亡率的分布图，颜色越深表示发病率或死亡率越高。

也就是说，从全球流行病学数据分析结果看来，确实哪里有疟疾流行，哪里癌症死亡率就低，疟原虫可能真的是癌症的天敌。

“疟原虫借‘刀’杀死癌细胞”

与此同时，陈小平团队通过一系列的小鼠实验寻找着科学的答案。

在这一系列实验中，他们把小鼠分为两组：一组只接种癌细胞，另一组接种癌细胞之后还接种疟原虫。研究人员比较两组小鼠肿瘤的生长曲线，然后解剖两组小鼠观察脑、肺、肝等重要器官是否有肿瘤转移病灶，并比较两组小鼠的生存率曲线。

最后证明，疟原虫感染显著抑制恶性实体肿瘤的生长和转移，显著延长肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌等实体肿瘤荷瘤小鼠的寿命。

▵ 疟原虫的一生。

这一现象背后的机理是怎样的呢？其实真正的“幕后英雄”是人体的免疫系统。陈小平介绍：

以小鼠为例，癌症小鼠感染疟原虫之后，其免疫细胞，例如负责天然免疫的NK细胞和DC细胞就会被激活，并诱导这些细胞释放细胞因子，杀灭一部分癌细胞。

然后，癌细胞会释放肿瘤抗原，并与细胞因子一起激活肿瘤特异性的CD4 T细胞和CD8 T细胞，这些肿瘤特异性免疫细胞激活之后会更有效地杀死癌细胞。

同时，肿瘤组织中起到抑制抗肿瘤免疫反应的“反作用”细胞（如Treg细胞、MDSC细胞等）也会被疟原虫感染所抑制，因而解放了肿瘤组织中的免疫抑制微环境，并促进T细胞进入到肿瘤中去，从而更加高效地杀死癌细胞。

打个比喻↓

肿瘤会释放一系列信号，对免疫系统施行催眠。而疟原虫感染强烈地唤醒和激活了免疫系统，让免疫系统去识别、杀灭肿瘤，因此可以形象地说，疟原虫借“刀”杀死癌细胞。

陈小平介绍，实验中，有部分荷瘤小鼠被完全治愈，给治愈了的小鼠接种同种癌细胞，则不能再长出肿瘤，而接种不同的癌细胞则成瘤，说明治愈小鼠有肿瘤特异性的免疫记忆存在。

进一步的研究还发现，疟原虫感染还能非常显著地抑制肿瘤血管的生成，切断来自肿瘤血管的营养供应，让癌细胞“饿死”。

▵ 左：肺癌小鼠的肿瘤细胞；右：疟原虫切断肿瘤营养供应。

“2例晚期癌症患者可能已经被治愈”

小鼠实验的成功，并不意味着在人体上就能见效，还得进行临床实验。2016年起，陈小平研究员团队与钟南山院士团队等合作，在多家医院开展疟原虫免疫疗法治疗晚期实体肿瘤的临床试验。

陈小平介绍，治疗的方法就是给癌症患者打一针，打入1毫升含有疟原虫的红细胞。这一针疟原虫的红细胞可以在患者体内存活一两年。结果令人兴奋：在最初的10例患者中，研究人员观察到5例有效，其中2例可能已经被治愈。

治愈就是治愈，为什么说可能被治愈？这是因为，在医学上验证一个疗法的效果，有一个重要的指标，就是还要观察5年的时间看癌症是否复发。而目前这项研究中，对最早的患者的观察也就差不多2年，说彻底治愈还为时过早，但团队对此充满信心。

现在来说说这 2 例可能被治愈的案例：

可能被治愈的其中1例，是一名晚期肺癌患者，之前经多个疗程的靶向治疗后，产生了耐药，也就是说“无药可救”。在接受疟原虫疗法治疗后1个月余，他颈部的转移肿瘤病灶消失了，肺部原发病灶的性质发生改变，由原来的“螃蟹状”变为“斑块状”。

经微创手术切除原发肿瘤后，医生发现这一原发肿瘤失去了恶性肿瘤的表观特征，表面形成了包裹，病理切片检查发现肿瘤内有大量的免疫细胞（包括T细胞）浸润。这是人体免疫系统发挥了作用的证据。

疗程结束后，这个患者经PE-CT检查发现，他全身已无肿瘤病灶，过上了正常人的生活，观察1年多无肿瘤复发现象。

另1例患者是晚期前列腺癌伴多发性骨转移的患者。治疗前，他的骨转移部位疼痛严重，不能正常走路，要口服止痛药，并且对常规抗癌疗法已经耐药。

接受疟原虫免疫疗法治疗1个多月后，他的疼痛消失，恢复了正常走路，结束疗程时已经无任何症状，出院后完全恢复正常生活，几个月后复查，发现前列腺癌原发病灶的代谢活性消失，观察1年无复发现象。

▵ 上图拍片时间：2018年4月25日；下图拍片时间：2017年8月30日。

在已经是晚期的癌症患者身上再种上疟原虫，是否会导致病情雪上加霜？研究人员解释：

“ 疟原虫免疫疗法的副作用是发热和贫血，但我们用青蒿素控制疟原虫的密度在较低的水平，可以让患者不发热，不出现贫血。在疗程结束时，可以用抗疟药彻底清除疟原虫。 ” 

“未来将开发疟原虫‘癌症疫苗’”

通过小鼠模型证明疟原虫感染具有抗癌功效，并初步阐明其免疫和分子机理之后，陈小平团队把疟原虫免疫疗法推进到临床试验阶段。目前，团队正在进行第二期临床试验的志愿者招募，预计招募200例左右的患者。

同时，他们还进一步改造疟原虫，并利用疟原虫蛋白开发出一系列新型癌症免疫疗法。详情戳↓（滑动翻看）

癌症疫苗是癌症免疫治疗领域的一个重要组成部分，但过去的癌症疫苗研究不算很成功，其原因之一是科学家没有找到很好的癌症疫苗载体。陈小平团队发现天然疟原虫具有良好的抗癌功效之后，就着手开发以疟原虫为载体的新型治疗性癌症疫苗。

他们把肿瘤抗原（如肝癌细胞常表达的GPC3）基因克隆到疟原虫的基因组，让疟原虫稳定表达肿瘤抗原，因而开发出新型癌症疫苗。

这种疫苗比天然的疟原虫在治疗小鼠肝癌的实验中具有更好的疗效，并且没有观察到副作用的增加。这是世界首次探索利用疟原虫作为癌症疫苗的载体，其研究成果有望成为攻克癌症治疗的突破口。

此外，利用疟原虫，还可以开发出先进的CAR-T细胞技术。CAR-T细胞技术是目前国际上非常火热的癌症免疫治疗新技术，其原理是为免疫细胞装上能够特异识别肿瘤细胞的“导航”，从而驱使免疫细胞杀死狡猾的癌细胞。

但目前，CAR-T细胞技术仅在血液肿瘤的治疗中有显著的疗效，而在实体肿瘤的治疗中几乎无效。其中的原因之一是实体肿瘤中没有广谱而又特异的靶标。

但神奇的是，恶性疟原虫有一种蛋白质叫VAR2CSA， 它可与各种不同类型的人类癌细胞相结合，但不与人的正常组织和细胞结合。

利用这种疟原虫蛋白作为“导航系统”，陈小平团队首次开发出全球首款广谱特异的CAR-T细胞。在体外实验中证实，该CAR-T细胞可以结合多种不同类型的人类癌细胞，但不与正常人的组织和细胞结合。在小鼠肺癌模型中，这一CAR-T细胞证实有显著的疗效。研究人员希望，未来这种新型CAR-T细胞技术可能会在治疗实体肿瘤方面获得重大突破。

▵ 视频：陈小平最初作此研究的想法是怎样产生的？

业界其他声音

抗击癌症研究有了新进展振奋人心，但业界也有不同声音。

浙大教授王立铭：理论基础成问题

新浪微博博主、实名浙江大学教授、科学作家@王王王立铭 7日发布文章称，质疑疟疾发病率和癌症死亡率的负相关关系：“至少从流行病学的角度，在人群范围内看不到发生疟疾和癌症死亡率下降之间的关系。陈老师研究的理论基础，本身就是成问题的。”

他的论据是：陈小平的演讲用了这么一张图↓

左边深的右边比较浅（特别非洲中东印度那里），对比非常醒目！

他表示，陈小平用了一张假图，不可能是癌症死亡率图。美欧澳那几个地方确实是癌症高发的热点区域（这主要是受人均寿命提高的影响），但是因为他们医疗水平的因素，癌症死亡率远远不是全球最高的。

作为对比，他搜出2008年世界卫生组织发布的全球癌症死亡率（年龄矫正后，分性别）↓

他表示，陈小平的研究的整个开端，大概率是一个错误，一个历史的误会。他又查出陈老师2017年发表的论文，也就是演讲里呈现过的数据分析↓

简单来说，这个表格呈现的是世界上100多个国家当中，疟疾发病率和癌症死亡率随时间变化的趋势，有没有负相关。通俗来说就是，一个国家如果疟疾发病率持续下降，那癌症死亡率是不是持续上升，或者反过来。这个比较方法，和陈教授演讲中用到的直接比较不同国家的办法其实要更可靠一些（因为相对来说更好的控制了不同国家制度风俗卫生系统等因素的影响）。

但结论还是很不乐观的：整体而言两个趋势的有非常微弱的负相关性（相关系数只有-0.2左右）。可以说，基本没有关系。

北大药学院客座教授：这还是早期研究

署名北京大学药学院客座教授、自媒体作者“80后菠萝博士”发布文章表明观点：

1. 科学是开放的。“疟原虫治愈癌症”是个科学猜想，值得研究，逻辑很类似一百多年前的“科利毒素”。

2. 还是早期研究。目前参与人数还太少，也没有正式的临床研究论文，所以疗效和副作用都属于未知。

3. 在临床数据发表之前，自媒体向大众宣传“疟原虫是抗癌神器”是不合适的，用“治愈”这个词更是严重误导。

4. 对新诊断患者，不应该作为治疗的首选方案。对于标准治疗已经失败的患者，可以作为选择之一去了解，但需要降低预期。

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采写 | 南方日报、南方+记者  李秀婷

来源 | SELF格致论道讲坛（SELFtalks）、魔都囡（modunann）、菠萝因子（checkpoint_1）、新浪微博@王王王立铭 等

编辑 | 冯仕妍

校对 | 杨远云

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