丁苯酞延缓AD患者认知功能新证据：一项多中心、前瞻性队列研究
2021年2月9日，西安交通大学第一附属医院屈秋民教授团队的最新研究成果《Donepezil Combined with DL-3-n-ButylphthalideDelays Cognitive Decline in Patients with Mild to Moderate Alzheimer’s Disease:A Multicenter, Prospective Cohort Study》发表于杂志《Journal of Alzheimer’s Disease》（IF=3.909）。本研究旨在探索多奈哌齐联合NBP治疗轻中度AD患者的疗效，结果发现，多奈哌齐联合NBP治疗48周可显著改善患者认知功能减退及日常生活活动能力。表明NBP的多靶点治疗作用可能是AD治疗的新选择。
阿尔茨海默病（AD）是痴呆最常见的病因，尚无可治愈的药物，且目前药物只能暂时改善AD患者的症状。脑微循环障碍和线粒体功能障碍可能在AD发病机制中起重要作用，是当前AD发病机制研究的热点。丁苯酞（NBP）在保护线粒体和改善微循环方面具有独特作用，广泛用于急性缺血性脑卒中患者，可显著改善患者神经系统损伤。发表在《Alzheimer’s Dementia》的一项多中心临床试验表明，NBP连续治疗6个月可有效改善非痴呆型皮层下血管性认知功能障碍患者的认知和整体功能。另有多项研究探讨了NBP对AD的影响，表明NBP可改善轻中度AD患者的认知功能，但随访时间较短。本研究使用阿尔茨海默病评估量表-认知分量表（ADAS-cog）、临床印象变化量表（CIBIC-plus）、阿尔茨海默病协作研究日常能力量表（ADCS-ADL）和神经精神问卷（NPI）评估NBP的总体疗效，随访48周。结果进一步证明了多奈哌齐和NBP联合治疗AD的效果。
1. 入选标准
1）年龄50-85岁；2）符合可疑AD的诊断标准；3）轻度至中度AD患者，即11分≤MMSE总分≤26分（或小学文化程度：11分≤MMSE总分≤22分）；4）Hachinski缺血指数量表（HIS）评分≤4分；5）记忆减退至少12个月，有逐渐恶化的趋势；6）脑部MRI扫描提示存在AD的可能性较大（内侧颞叶萎缩评定量表(MTA)视力分级为2级或更高，Fazekas等级≤2）；7）神经系统检查无明显体征；8）有稳定可靠的照料者；9）小学或高等教育水平，有完成规定的认知能力测试和其他测试的能力；10）签署知情同意书。
2. 干预措施
根据患者病情、家庭收入、依从性等将轻度至中度AD患者分为多奈哌齐组和多奈哌齐联合NBP组。多奈哌齐组用5 mg多奈哌齐治疗，每日一次；多奈哌齐联合NBP组每天服用多奈哌齐5 mg， NBP 200 mg每日3次，共48周。
3. 评价指标
主要终点指标为ADAS-Cog得分，次要终点指标为CIBIC-Plus、ADCS-ADL和NPI量表评分，安全评估包括体格检查、生命体征和不良事件（AE）报告。每位患者共进行5次就诊，包括基线、12周、24周、36周和48周，每次随访评估上述量表，并记录不良事件。每个中心至少有两名神经心理学评估者，一名负责MMSE和ADAS-cog评估，另一名负责ADL、NPI和CIBIC-plus评估，且神经心理学评估者不知道每个患者接受何治疗。所有受试者在参加试验之前均通过了量表一致性测试。
1. 患者一般信息
2016年1月至2018年6月，从西安市5家医院的神经内科中选出了126例痴呆患者，其中92例轻度至中度AD患者符合纳入标准。基线时多奈哌齐联合NBP组的年龄比单独多奈哌齐组的年龄年轻（p=0.005），两组其它人口统计学信息和临床特征无显著差异。
2. 神经心理学评分变化
与基线相比第48周时ADAS-cog得分变化，多奈哌齐组显著高于多奈哌齐联合NBP组，PP人群为（1.82±5.20 vs –0.38±4.46，p=0.048），ITT人群为（1.56±4.86 vs –0.40±4.08，p=0.039）。在其他随访时间点，两组间ADAS-cog评分相对于基线的变化无显著差异。就MMSE评分，两组相比第12周时较基线变化有显著性差异，在ITT人群中（–0.48±1.97 vs –0.40±1.93，p=0.037），在其他随访时间点两组无差异。ADCS-ADL、NPI和CIBIC-plus评分相对基线的变化，两组在所有随访时间点无差异。结果见Table 2和Fig 2。
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3. 多元logistic回归分析
在多元logistic回归分析中。模型1中，量表得分的改善（是或否）是因变量，年龄、性别和受教育程度是协变量。模型2中，量表得分的改善（是或否）是因变量，年龄、性别、受教育程度、无法控制的高血压和糖尿病是协变量。多元logistic回归分析显示，ITT人群中，48周时较基线变化，两组ADAS-cog（OR= 2.778，95％CI：[1.087，7.100]，p=0.033），ADCS-ADL（OR=2.733，95％CI：[1.002，7.459]，p=0.049），差异具有显著性；MMSE（OR= 1.563，95％CI：[0.615，3.971]，p=0.348），NPI（OR=1.145，95％CI：[0.463，2.829]，p=0.769）和CIBIC-plus（OR=2.593， 95％CI：[0.696，9.685]，p=0.156），两组无明显差异。结果见Table 3。
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4. 安全性
两组不良事件发生率相似（见Table 2），主要不良反应是胃肠道反应，如恶心、呕吐和厌食，通常耐受性良好的患者不影响药物的继续使用。
在48周的治疗期内，多奈哌齐联合NBP组患者的认知功能减退更慢且改善了日常生活活动能力，表明NBP的多靶点治疗作用可能是AD治疗的新选择，这为目前正在开展的丁苯酞治疗血管性痴呆三期提供了有力的证据支持。