一文理清重频刺激那点事丨临床必备
你是否对（MG）中的低频重复刺激递减、Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）的高频重复刺激递增傻傻分不清，看过很多次但印象不够深刻，总get不到关键点？别急，本文将带你理清重频刺激那点事。
作者：医路平安
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首先我们来了解一下神经肌肉接头（NMJ）的解剖、生理机制以及重频刺激原理。
NMJ由突触前膜、突触间隙、突触后膜组成。
突触前膜：
突触前膜内含有储存乙酰胆碱（ACh）的囊泡，以量子形式释放，主要分为三个部分：
突触前膜附近，描述为1区，储存大概1000个量子；
突触前膜中区，描述为2区，储存大概10000个量子；
突触前膜较远的轴索和细胞中，描述为3区，储存大概100000个量子。
1区的乙酰胆碱随时可释放，称为即刻乙酰胆碱，紧接着2区的乙酰胆碱补充至1区，随时准备释放，当电压依赖的钙通道被激活时，可以使3区大量乙酰胆碱释放，补充至1区。
突触间隙：
突出间隙含乙酰胆碱酯酶（AChE），会水解释放至突触间隙的ACh，仅有少部分弥散至突触后膜，与乙酰胆碱受体（AChR）结合，产生终板电位，然而递质需要持续不断的补充，否则会产生传导阻滞。
突触后膜：
突触后膜为迂曲的褶皱，表面含大量（AChR）。
乙酰胆碱释放后，与突触后膜的AChR结合，突触后膜离子通道开放，肌膜去极化，产生肌纤维终板电位，当终板电位超过肌细胞兴奋阈值（即安全阈值）时会兴奋肌纤维，很多的肌电位叠加，就会产生一次动作电位，而突出间隙中的胆碱酯酶会把剩余的乙酰胆碱水解。
图1 突触结构
低频重复刺激
正常人在低频（2-3Hz）电刺激时，突触前膜1区的乙酰胆碱释放。当重复刺激时，1区乙酰胆碱逐渐被消耗，随后2区的乙酰胆碱开始释放补充至1区，但随着重复刺激，总体上1区释放的乙酰胆碱是逐渐减少的，与突触后模AChR产生的终板电位波幅也越来越小，但仍在安全阈值之上，仍可兴奋足够的肌纤维，产生复合肌肉动作电位波幅无明显的递减。
而MG病人，突触前膜并没有问题，和正常人一样，在低频2-3HZ刺激下，突触前膜1区乙酰胆碱释放，2区乙酰胆碱补充至1区。但由于1区释放的乙酰胆碱总体上来说是逐渐减少的，而MG病人由于突触后膜的AChR较正常人少，当重复刺激时，由于ACh逐渐减少，同时在AChR病理状态下，部分肌纤维终板电位在安全阈值下，兴奋的肌纤维减少，产生复合肌肉动作电位波幅出现明显的递减，至最后甚至无法产生动作电位。一般我们认为第5个反应波幅较第一个下降10%以下即为阳性。
而LEMS病人本质是突触前膜病变，ACh释放出现问题。1区释放Ach出现病理性改变，以及2区ACh不能迅速补充至1区，在低频刺激时，1区的ACh释放后，同时2区的ACh补充障碍，不能按正常迅速补充至1区，重复刺激后，ACh释放减少，部分肌纤维终板电位在安全阈值下，兴奋的肌纤维减少，产生的复合肌肉动作电位波幅同样会出现明显的递减。
综上，MG和LEMS在低频RNS时都会出现递减，但原理不同，MG是突触后膜AchR病理性改变，LEMS是ACh释放减少。
高频重复刺激
正常人在高频（20-50Hz）电刺激时，会激活电压依赖的Ca2+通道，从而使3区的乙酰胆碱在刺激后约100-200ms会弥散出轴索到达1区。由于3区含大量的乙酰胆碱，因而在使用刺激间隔小于100-200ms的高频刺激时，会使大量乙酰胆碱持续释放。而正常情况下，超强（＞20Hz）重复刺激可使神经支配的所有肌纤维激活。即使有更多的ACh释放，肌肉动作仍保持相对稳定，不会在随后的刺激中引起波幅递增。
但由于正常人突触结构正常，从第1次刺激开始都是兴奋足够的肌纤维，因而在重复刺激后复合肌肉动作电位波幅不会产生明显的递增。
而MG病人，由于突触后膜的AChR病变，在高频电刺激时，即使大量的ACh释放，由于ACh与AChR结合已经饱和了，复合肌肉动作电位波幅不会产生明显的递增。当然临床上MG病人比较少去做高频重复电刺激。
而LEMS病人，因为是突触前膜病变，本身释放ACh有问题，释放至突出间隙ACh不足。当高频刺激时，3区大量ACh补充至1区，ACh大量释放。重复刺激时，由于未被第1个刺激兴奋的肌纤维被随后的刺激所募集，形成的动作电位逐渐递增。一般我们认为刺激10秒后，动作电位波幅较第一次刺激增加100%以上为阳性。
高频重复刺激还涉及到LEMS中一个有趣的现象——腱反射易化：
即LEMS查体时，刚开始腱反射减退，当让患者短时间快速活动肢体后（可让患者主动活动或检查者辅助被动活动），再次查体，患者腱反射恢复至正常，机理类似高频刺激。患者短时间快速活动肢体，其肌肉运动单位发放频率大约30-50HZ，频率与高频重复刺激的频率基本一致，会使3区短时间释放大量的ACh，因而活动后一定时间内患者腱反射会正常。
关于神经肌肉接头还有一个有趣的现象，有些疾病中一次电刺激可出现重复的复合肌肉动作电位（R-CMAP），非常有特异性，有些人将其描述为比翼双飞。
图2 R-CMAP：主波M1后独立的M2波，即一次刺激出现两个CMAP波
这类疾病主要是先天性肌无力综合征（CMS）中CoLQ和慢通道综合征。
CoLQ综合征为突触间隙胆碱酯酶复合物中的CoLQ蛋白变性，导致AChE锚定错误。AChE相对缺乏，则突触间隙Ach不断弥散至突触后膜，与AChR结合，可使突触后膜兴奋延长，在一次电流刺激后可出现重复的复合肌肉动作电位（R-CMAP）。
慢通道综合征是由于基因缺陷导致突触后膜AChR延长激活。由于突触后膜兴奋延长，导致在一次电流刺激后可出现重复的复合肌肉动作电位（R-CMAP）。
通过以上描述，大家对神经肌肉接头相关的电刺激理清了吧？