FIREFISH研究3年随访最新结果：利司扑兰持续改善SMA患儿运动功能

2022年4月28日-5月2日，欧洲小儿神经内科学会（EPNS）大会在英国格拉斯哥盛大开幕。此次大会上公布了FIREFISH研究中，1 型SMA患儿接受利司扑兰治疗至少3年（36个月）的研究数据。

最新结果抢先看

• 接受利司扑兰治疗36个月时，1型SMA患儿生存率可达91%。
• 接受利司扑兰治疗36个月时，1型SMA患儿无支撑独坐的能力保持稳定或持续改善，且大多数患儿持续获得运动里程碑。
• 在1型SMA患儿中，利司扑兰的长期治疗耐受性良好，未出现因不良事件导致治疗中断或试验终止的情况，且不良事件发生率随时间持续降低。

研究方法

FIREFISH研究是利司扑兰在全球开展的多中心、开放标签临床研究之一，纳入1~7月龄、2个SMN2基因拷贝数的1型SMA患儿。研究共分为两部分。第一部分评估利司扑兰的安全性、耐受性和药代动力学/药效学（低剂量组，n=4；高剂量组，n=17）。基于第一部分研究，选择合适的剂量进行第二部分研究。第二部分研究（n=41）评估了选定剂量下利司扑兰的疗效和安全性。本次研究共纳入58例患儿（第一部分高剂量组n=17和第二部分研究n=41），最终52例*患儿在治疗24个月后进入开放标签扩展期（OLE）（图1）。

图1FIREFISH研究设计

*：其中6例患儿在主要分析数据截止日期（2019年11月14日）前死亡。

➤关键疗效结局指标

• 使用BSID-III粗大运动功能量表、HINE-2量表和CHOP-INTEND量表评估运动功能
• 无需永久通气的患儿比例
• 患儿生存率
• 能够吞咽和经口喂养的患儿比例
• 住院次数/患者年

➤OLE期

• 定期监测安全性、耐受性和疗效
• 每13周随访一次（体格检查）
• 每26周进行一次全面疗效评估
• 52例患儿进入OLE期
• 46例患儿在第36个月时接受随访；对于第36个月失访的患儿，使用第30个月随访时的数据进行评估

研究结果

➤基线特征

所有入组患儿发病时中位年龄为1.5个月（范围为0.9-3.0个月），入组时中位年龄为5.5个月（2.2-6.9个月）。CHOP-INTEND 的中位总评分为23.0（范围8.0-37.0），HINE-2的中位总评分为1.0（0.0-5.0）（表1）。

表1患儿基线特征

➤治疗效果

汇总接受利司扑兰治疗≥3年的1型SMA患儿的安全性和疗效数据，结果显示：

• 与自然病程相比，利司扑兰治疗36个月后患儿无事件生存时间显著延长，84%的患儿达到无事件生存，91%的患儿仍存活，而自然病史中携带2个SMN2拷贝数的1型SMA患儿出现死亡或需要永久性通气的中位年龄为10.5（范围为8.1-13.6）个月（图2）。

图2经过36个月利司扑兰治疗后，1型SMA患儿的无事件生存时间显著延长

无事件生存定义：在无永久通气的情况下存活（即，在无急性可逆性事件情况下或急性可逆性事件痊愈后，无气管切开术或BiPAP ≥ 16 小时/天持续 > 3 周或连续插管 > 3 周）。

• 第36个月时，接受利司扑兰治疗的患儿无支撑独坐的能力保持稳定或持续改善。第24个月时，可无支撑独坐至少5秒的患儿占比为60%（35/58），可无支撑独坐至少30s的患儿占比为40%（23/58）。到第36个月时，可无支撑独坐至少5s的患儿占比达到75%（36/48），其中32例维持无支撑独坐，4例实现无支撑独坐；可无支撑独坐至少30s的患儿占比达到73%（35/48），其中20例维持无支撑独坐，15例实现无支撑独坐。相比之下，从未接受治疗的SMA患儿无法实现无支撑独坐（图3）。

图3利司扑兰治疗24个月与36个月时，1型SMA患儿无支撑独坐能力的改善情况

• CHOP-INTEND总评分持续增加，并从第24个月维持至第36个月。第36个月时，78%（36/46）患儿CHOP-INTEND总评分≥40分。相比之下，在SMA疾病自然史中，1型SMA患者CHOP-INTEND总评分很少达到40分（图4）。

图4利司扑兰治疗后，1型SMA患儿CHOP-INTEND总评分变化

• 在24个月至36个月期间，接受利司扑兰治疗的大多数患儿运动功能保持稳定或持续改善（总评分达到HINE-2量表评估的运动里程碑）（图5）。

图5 利司扑兰治疗24个月和36个月时，HINE-2量表评估的1型SMA患儿的运动功能变化

• 利司扑兰治疗24个月-36个月，大多数患儿维持吞咽和经口喂养能力。在SMA疾病自然史中，所有≥12个月的1型SMA患儿均需辅助喂养（图6）。

图6利司扑兰治疗24 个月和36个月时，1型SMA患儿吞咽功能和进食功能变化

• 经利司扑兰治疗后，SMA患儿的住院次数逐年降低。12个月时住院次数降至1.24/患者年，24个月时住院次数降至0.92/患者年，36个月时住院次数降至0.70/患者年。相比之下，在SMA疾病自然史中，1型SMA患儿每年住院次数为4.2-7.6/患者年。

➤安全性

• 截至2021年11月23日，利司扑兰中位暴露时间为39.5个月（范围：1.6-50.4个月）。在接受利司扑兰治疗的患儿中，未出现因药物相关不良事件导致中断治疗或退出试验的情况。

• 在临床研究的眼科监测中，无视网膜病变不良事件发生

• 皮肤不良事件均在持续治疗后消退缓解（除两例事件外，1例特应性皮炎和一例盘状湿疹，在数据截至时暂未缓解）。

• 同时，药物相关的不良事件和严重不良事件的发生率随着时间持续下降（图7）。

图7利司扑兰治疗36个月时，不良事件发生率变化

小结

FIREFISH研究长达3年的随访结果显示，接受利司扑兰治疗36个月时，1型SMA患儿生存率高达91%；无支撑独坐的能力保持稳定或持续改善；CHOP-INTEND总评分持续增加，并从第24个月维持至第36个月；到第36个月时，大多数患儿持续获得运动里程碑。

而且，大多数SMA患儿维持吞咽和经口喂养功能，住院次数也逐年降低。此外，利司扑兰长期治疗耐受性良好，未出现因药物相关不良事件导致中断治疗或退出试验的情况。同时，药物相关的不良事件和严重不良事件的发生率也随着时间持续下降。

参考文献：

Laurent Servais, et al. FIREFISH Parts 1and 2: Safety and efficacy of risdiplam in Type 1 spinal muscular atrophy-Long term3 year data. EPNS 2022 (14th European Paediatric Neurology Society Congress)Glasgow, UK

转载自：SMA新声