WCN'23 会议速递丨FIDELITY亚洲数据再掀热潮
人间最美三月天，春花烂漫展新颜。2023年世界肾脏病大会 (WCN) 于2023年3月30日至4月2日在泰国曼谷隆重举行。会上，非奈利酮治疗亚洲2型糖尿病（T2D）相关慢性肾脏病（CKD）患者肾心结局的FIDELITY预先设定亚组分析结果首次公布，数据亮眼！研究显示，在标准治疗基础上，非奈利酮仍可进一步降低亚洲患者肾脏及心血管复合事件发生风险，且较非亚洲人群肾脏获益更显著，安全性可控1。为了更深入了解数据，医脉通特邀陆军军医大学西南医院肾脏内科主任赵洪雯教授对研究进行解读。
FIDELITY亚组研究
非奈利酮显著降低亚洲人群肾脏复合终点34%，肾脏获益较非亚洲人群更显著
FIDELITY研究设计及亚洲患者基线
研究纳入年龄≥18岁，血钾正常且接受最优化的肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）治疗的T2D合并CKD患者。尿白蛋白/肌酐比值（UACR）为30-300 mg/g且估算肾小球滤过率（eGFR）为25-90 ml/min/1.73㎡，或UACR为300-5000 mg/g且eGFR≥25 ml/min/1.73 ㎡。
研究主要终点为肾脏复合终点（发生肾衰、eGFR较基线下降≥57%且维持至少4周或肾性死亡的时间）及心血管（CV）复合终点（发生心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中或因心力衰竭住院的时间）。其他预先指定的终点包括次要肾脏复合终点（首次发生肾衰竭、eGFR较基线下降≥40%且维持至少4周或肾性死亡）、全因死亡等。
FIDELITY研究亚洲亚组分析中，患者以种族划分为亚洲人群和非亚洲人群(包括黑人或非洲裔美国人，白人和其它分类)。亚洲患者共计2894例，占整个研究人群的22%（2894/13026）。从基线特征来看，两组患者年龄（亚洲人群组 vs 非亚洲人群组：62.2岁 vs 65.5岁）、女性占比(亚洲人群组 vs 非亚洲人群组：26.2% vs 31.4%)、eGFR水平(亚洲人群组 vs 非亚洲人群组：55.5 ml/min/1.73 ㎡ vs 58.2 ml/min/1.73 ㎡)相似，UACR水平亚洲患者较高（626.8mg/g vs 491.7mg/g）。所有患者均接受了RASi治疗(亚洲人群组：ARB：83.1%；ACEI：16.8%；非亚洲人群组：ARB：54.6%；ACEI：45.3%），血压、血糖控制良好（亚洲人群组 vs 非亚洲人群组SBP：134.2mmHg vs 137.5mmHg；HbA1c：7.6% vs 7.7%）。
非奈利酮显著降低亚洲人群eGFR持续降低≥57%的肾脏复合终点事件达34%
研究结果显示，非奈利酮组与安慰剂组eGFR持续降低≥57%的肾脏复合结局发生率分别为7.6%（2.61/100患者年）和11.6%（4.10/100患者年）。与安慰剂相比，非奈利酮降低亚洲人群eGFR持续降低≥57%的肾脏复合终点事件风险达34%（HR 0.66; 95% CI 0.52–0.84；图1）。相较FIDELITY研究中整体人群23%的肾脏获益数据，亚洲人群57%的肾脏复合终点风险有更明显的降低趋势（亚洲人群vs.非亚洲人群交互作用P= 0.08）。
非奈利酮显著降低eGFR持续降低≥40%的肾脏复合终点及肾衰竭发生风险，亚洲人群获益更显著
非奈利酮组与安慰剂组eGFR持续降低≥40%的肾脏复合结局发生率分别为15.5%（5.5/100患者年）和21.8%（7.9/100患者年）。与安慰剂相比，非奈利酮降低亚洲人群的eGFR持续降低≥40%的肾脏复合终点事件风险达32%（HR 0.68; 95% CI 0.57–0.81；图1）。相较非亚洲人群，亚洲人群的获益更为显著（交互作用P=0.01；图1）。
与非亚洲人群相比，非奈利酮对亚洲患者肾衰竭事件的保护作用也更加显著（交互作用P=0.02；图1）。整个研究期间，非奈利酮组和安慰剂组的肾衰竭发生率分别为5.4%（1.83/100患者年）和8.1%（2.79/100患者年）。与安慰剂组相比，非奈利酮降低肾衰竭的发生风险达35%（HR 0.65; 95% CI 0.49–0.87，图1）。
图1 亚洲人群的肾脏结果
CI：置信区间；eGFR：估计肾小球滤过率；HR：风险比；PY：患者-年；P：亚洲人群相比非亚洲人群的交互作用P
非奈利酮延缓亚洲人群eGFR下降
研究结果显示（图2），非奈利酮组慢性eGFR斜率的变化（从治疗第4个月到治疗结束eGFR的最小二乘均值变化）为-2.61 ml/min/1.73㎡/年，而安慰剂组为-3.67 ml/min/1.73㎡/年；非奈利酮组总eGFR斜率的变化（从基线到治疗结束eGFR的最小二乘均值变化）为−3.60 ml/min/1.73㎡/年，安慰剂组为−3.65 ml/min/1.73㎡/年。整体而言，非奈利酮有效延缓eGFR下降。
图2 亚洲人群eGFR的最小二乘均值变化
亚洲人群心血管获益与非亚洲人群一致
亚洲人群CV复合结局发生率分别为非奈利酮组8.5%（2.82/100患者年），安慰剂组9.5%（3.16/100患者年）。与安慰剂相比，非奈利酮可降低亚洲人群的CV复合事件风险10%（HR 0.90；95% CI 0.70-1.15），患者获益与非亚洲人群保持一致（P交互作用=0.88）。非奈利酮也减少了亚洲患者全因死亡风险达30% (HR 0.70; 95% CI 0.50–0.99)。
在亚洲人群整体安全性可控
亚洲人群中，非奈利酮组和安慰剂组药物相关AE发生率分别为22.8%和16.9%，任意严重AE的发生率分别为35.5%和39.6%（表1）。非奈利酮组仅5.9%的患者因不良反应停用治疗药物。
表1 总体AEs
研究者报告的治疗引发的高钾血症发生率虽高于安慰剂（20.2% vs 12.7%），但因高钾血症导致的停药发生率（1.5% vs 0.6%）及因高钾血症导致住院的发生率均低。由此可见，非奈利酮整体安全性及有临床影响的高钾血症相关AE可控（图3），临床使用也需要注意监测血钾水平。
图3 亚洲人群和非亚洲人群的高钾血症发生情况
FIDELIO-DKD中国亚组数据回顾
非奈利酮为中国患者带来肾心双获益
小结
FIDELITY亚组研究显示，非奈利酮对T2D相关CKD亚洲人群同样有非常明显的肾心保护作用，且较非亚洲人群肾脏获益更显著。同时，对于亚洲人群非奈利酮整体安全性及高钾血症可控。回顾FIDELIO中国亚组分析，非奈利酮同样可为中国患者带来肾心双重获益以及更显著的肾脏获益趋势。该研究结果的发布具有重要意义，包括我国患者在内的亚洲患者面临很高的ESRD发生风险及巨大的临床未满足的治疗需求，该研究证实非奈利酮能够为亚洲提供更显著的肾脏保护作用，显著降低肾脏衰竭及全因死亡风险，为有效遏制我国T2D相关CKD患者的疾病进展带来新希望。
专家寄语
赵洪雯教授
陆军军医大学西南医院肾脏内科主任
主任医师，教授，博士研究生导师
全军肾脏病学专业委员会青年委员
中国医师协会器官移植医师分会委员
重庆市医院协会血液净化管理专业委员会主任委员
重庆市医学会肾脏病学专业委员会副主任委员
国际腹膜透析学会（ISPD）会员
主持973分题、军事后勤重大项目分题、国自然基金、重庆市各级科研项目等共10余项。发表论著90余篇，主编/副主编专著各2部，参编共识4部
担任《中华器官移植杂志》、《解放军医学杂志》等杂志编委
主要研究方向为原发性肾小球疾病FSGS/急性肾损伤的临床与基础研究
我国慢性肾病（CKD）负担沉重，随着2型糖尿病（T2D）患病率的增加，T2D相关CKD已成为我国CKD首位住院病因3,4。既往研究证实，亚洲T2D患者更易合并肾脏疾病和蛋白尿，且蛋白尿水平更高5-7；相比西方人，亚洲T2D相关CKD患者也有更高的ESRD风险8，治疗需求因此更为迫切。
本次WCN大会上FIDELITY亚洲人群研究结果的公布再次为非奈利酮的肾心获益添上浓墨重彩的一笔，与2022美国肾脏病年会（ASN）上公布的FIDELIO-DKD中国亚组研究结果共同丰富非奈利酮的肾心获益证据。两大研究充分证实非奈利酮对亚洲/中国患者的肾心保护作用，且对亚洲人群有更卓越的肾脏保护作用，显示出非奈利酮对亚洲患者具有独特获益。推测其机制可能与亚洲患者的遗传背景、高盐饮食习惯等因素有关，两者均可加剧T2D相关CKD患者盐皮质激素受体（MR）的过度活化，进而导致肾心损伤，因此MRA治疗可看到更多获益9-14。我国患者面临很高的肾病进展风险，治疗需求更为迫切，该结果的公布证实非奈利酮对于中国患者具有重要的临床价值，使我们临床医师更有信心使用该药物最大程度地减少肾心事件发生、延缓患者进展至终末期肾病，为临床治疗T2D相关CKD提供了一个非常有力的治疗手段。
参考文献
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