中度至重度瘙痒患者福音！口服Difelikefalin疗效显著 | 新药进展

众所周知，慢性肾脏病（CKD）患者，特别是接受维持性血液透析（HD）的患者，常常遭受瘙痒的折磨。瘙痒症是一种常见的、令人痛苦的疾病，HD患者的瘙痒症治疗主要包括透析优化和适应症外治疗（皮质类固醇、抗组胺药和加巴喷丁）。

然而，随着Difelikefalin这种外周选择性κ阿片受体（KOR）激动剂的出现，情况有了改善。该药物于2021 年首次获批用于治疗正在接受HD治疗的慢性肾病 (CKD) 成人中重度瘙痒症。

瘙痒在非透析依赖性CKD (NDD-CKD) 患者中也很常见。与接受HD的患者的报告类似：与没有瘙痒或较少瘙痒的患者相比，患有中度至重度瘙痒的NDD-CKD患者健康相关生活质量更低，包括睡眠困难和抑郁症状发生率较高，症状严重。虽然病理生理学尚未完全了解，但NDD-CKD患者和HD患者的瘙痒可能具有相似的瘙痒诱发因素，例如尿毒症毒素升高、周围神经病变、免疫系统失调等。目前NDD-CKD患者瘙痒症的有效治疗需求仍未得到满足。

近期，一项随机、安慰剂对照、2 期剂量探索研究，评估了口服 difelikefalin在患有中重度瘙痒症的NDDCKD和HD受试者中的安全性和有效性。

研究方法

研究纳入了269例非透析依赖型CKD（3-5期）和伴有中度至重度瘙痒的HD患者。受试者被随机分成两组，分别口服Difelikefalin (0.25、0.5或1.0mg)或安慰剂，每天一次，持续12周。主要终点是第12周时，最严重的瘙痒强度评定表（WI-NRS）的评分（0-10分，瘙痒程度越高则分值越高）改变，次要终点包括其它评分（Skindex-10和5-D瘙痒量表总评分等）、WI-NRS评分较基线改善≥3分的患者比例以及安全性。

研究结果

疗效终点

在第12周时，Difelikefalin 1.0 mg组患者WI-NRS评分变化显著优于安慰剂组（P= .018），并且从第2周开始一直维持至第12周（图1）。与安慰剂相比，Difelikefalin 0.25mg和0.5 mg组主要疗效终点的改善在数值上较大。

图1.  12周WINRS评分较基线的变化

在第12周，所有Difelikefalin剂量组WI-NRS评分改善≥3分和≥4分的患者比例均高于安慰剂组。使用Difelikefalin1.0mg治疗后72.1%和64.8%的患者实现了WI-NRS评分改善≥3分和≥4分，而安慰剂组WI-NRS评分改善≥3分和≥4分的患者比例分别为57.9%和49.8%（图2A）。

与安慰剂相比，Difelikefalin1.0mg组的Skindex-10和5-D瘙痒量表总评分自基线改善20%，具有显著性差异（P<0.05）；第12周，与安慰剂相比，所有Difelikefalin剂量组实现完全WI-NRS应答的患者比例明显更高（图2B）。

图2. WI-NRS评分改下降≥4分（A）和完全WI-NRS应答（B）的患者比例（第12周）

安全性

Difelikefalin治疗后出现的不良事件（TEAEs）通常为轻度或中度。最常报告的TEAEs（所有Difelikefalin组＞5%）为头晕、跌倒、便秘、腹泻、胃食管反流病、疲乏、高钾血症、高血压和尿路感染。不同Difelikefalin剂量组的严重TEAEs发生率相似。未观察到剂量效应，认为所有严重TEAE均与研究药物无关。在所有治疗组中，HD受试者的TEAEs和严重TEAEs比NDD-CKD受试者更常见。

研究结论

在CKD3-5期伴有中重度瘙痒症的患者中，口服Difelikefalin 1.0mg在12周内显著减轻瘙痒。这项II期试验的结果的发现支持了对CKD患者（特别是晚期CKD患者）的继续探索，以及在正在进行的3期试验（NCT 05342623和NCT 05356403）中进一步探索口服Difelikefalin的疗效与安全性。

参考文献：Yosipovitch, Gil ，et al. A phase 2 study of oral difelikefalin in subjects with chronic kidney disease and moderate-to-severe pruritus. Journal of the American Academy of Dermatology, Volume 0, Issue 0. April 12, 2023. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaad.2023.03.051.