ERA 2023丨面对肾小球疾病，您又有4种“新式武器”了！
导读
肾小球疾病是一组累及双肾肾小球的疾病，其病因、发病机制、病理改变、临床表现、病程和预后各有不同。主要包括免疫球蛋白A（IgA）肾病、C3肾小球肾炎和膜性肾病等各种肾小球肾炎。尽管这些肾小球疾病在临床症状方面（如蛋白尿、尿沉渣、血尿等）有相似之处，但其病理生理学本质上存在差异。因此，这为临床管理带来了一定的挑战。
2023年6月，在第60届欧洲肾脏协会大会（ERA）上，公布了近期肾小球疾病相关最新研究，这些研究涉及了2种新型生物标志物和2种治疗药物，总计4件“新式武器”。
1.瞬时受体电位C5通道（TRPC5）和Palladin可以预测局灶节段肾小球硬化（FSGS）患者的结局；
2.Zigakibart可以降低IgA肾病患者的Gd-IgA1浓度，并降低蛋白尿水平；
3. MIL62将提高中国原发性膜性肾病（pMN）患者的缓解率和减少治疗时间。
TRPC5和Palladin可以预测FSGS患者的结局1
研究背景
FSGS是一种原发性肾小球疾病，常进展为慢性肾衰竭。虽然，许多患者接受了多种免疫抑制疗法，如糖皮质激素、环磷酰胺、吗替麦考酚酯等，但依然可能进展为肾衰竭。令人遗憾的是，目前没有可靠的免疫生物标志物可以评估患者是否对免疫抑制疗法产生有效反应。
FSGS的疾病进展与足细胞损伤相关。基础研究表明，TRPC的表达异常可能导致足细胞损伤，其中TRPC5在这一过程中起着重要作用。目前认为，TRPC5持续激活可能导致钙内流，并最终使足细胞硬化和死亡。肌动蛋白家族中的Palladin也与足细胞功能和足细胞病变高度相关。因此，有学者认为肾活检中TRPC5和Palladin的表达情况可以预测FSGS的发展以及对治疗的反应。然而，目前暂未有临床研究证实上述理论。
研究设计
这是一项随访超过2年的临床研究，共计纳入103例经肾活检确诊为FSGS的患者。旨在研究基线肾活检结果（对TRPC5和Palladin抗体免疫染色）与患者最终结局以及对免疫抑制疗法的反应之间是否存在相关性。
研究结果
TRPC5阳性和阴性组，Palladin阳性和阴性组患者的基线临床特征相似。在所有入组患者中，69%患者的活检结果为TRPC5阳性，73%患者的活检结果为Palladin阳性。TRPC5和Palladin阳性与FSGS的严重程度和免疫抑制疗法反应差显著相关，是其重要的预测因子（图1，P＜0.05）。此外，TRPC5阳性与终末期肾脏病和持续性蛋白尿显著相关。
图1 TRPC5和Palladin与治疗反应之间的关系
备注：蓝色为未达到部分或完全缓解，橙色为达到部分或完全缓解
总的来说，这是首次临床研究证实，TRPC5和Palladin与FSGS患者的治疗反应和临床预后相关。因此，研究建议在肾活检中，或应进行TRPC5和Palladin染色。
BION-1301可以降低IgA肾病患者的Gd-IgA1浓度并降低蛋白尿2
研究背景
在全球范围内，IgA肾病是原发性肾小球肾炎的主要原因，但其治疗方案有限。在确诊后的20~25年期间，约有30%~45%的患者进展为终末期肾脏病（ESKD）。值得注意的是，蛋白尿水平是IgA肾病进展为ESKD的最强预测因素。
Zigakibart（BION-1301）是一种结合并阻断增殖诱导配体（APRIL）的新型人源化单克隆抗体（mAb），旨在治疗IgA肾病。IgA肾病患者体内的APRIL水平高于正常人群，会促进致病性半乳糖缺乏IgA1（Gd-IgA1）的产生，导致IgA免疫复合物的沉积以及肾损伤。既往研究发现，BION-1301可以降低正常人和IgA肾病患者体内的免疫生物标志物，如APRIL、IgA、Gd-IgA1、IgM和IgG2水平，但是，还未有临床研究证实Zigakibart可以改善IgA肾病患者的蛋白尿水平。
研究设计
这是一项正在进行的，1/2期，开放标签的多队列临床研究，纳入标准包括肾活检确诊的IgA肾病、eGFR≤30ml/min/1.73㎡、基线尿蛋白排泄率≥0.5g/24h或尿蛋白肌酐比（UPCR）≥0.5g/g、接受肾素-血管紧张素抑制剂（RASI）治疗的成人患者。
入组患者分为2个队列。队列1：每2周接受1次450mg的Zigakibart（静注），维持至少24周后，转为每2周接受1次600mg的Zigakibart（皮下注射）。队列2：每2周接受1次600mg的Zigakibart（皮下注射）。
研究结果
在队列1和2中，Zigakibart的耐受性总体良好，截止至最后一次报告（2022年11月），未出现不良事件，也未有患者因不良事件而退出研究。在队列1中，在第12周时就已经观察到蛋白尿出现有临床意义的减少（UPCR减少30.4%，n = 7），并持续至第24周（UPCR减少48.8%， n = 8；图2）。此外，在第24周时，队列2的蛋白尿也出现显著下降，降幅与队列1无显著差异（UPCR降低53.8%, n =9）。
图2 蛋白尿变化曲线图
另一方面，两组患者的IgA1、Gd-IgA1、IgG、IgM都出现显著下降（图3、图4）。
图3 总体免疫生物标志物的下降曲线
图4 各免疫生物标志物的下降曲线
总的来说，目前的数据表明，Zigakibart可以降低患者的免疫生物标志物和蛋白尿水平，支持Zigakibart进入后期开发。
MIL62将提高中国pMN患者的缓解率和减少治疗时间3
研究背景
抗CD20单克隆抗体已成为治疗中、高危原发性膜性肾病（pMN）的一线用药。一种新型抗CD20抗体，MIL62采用了岩藻糖全敲除技术增强抗体抗体依赖细胞介导（ADCC）。在临床前体外及体内研究中，与第一代抗CD20抗体相比，该产品表现出更强的ADCC活性和清除体内异常激活B细胞的能力。那么，对于pMN患者而言，MIL62是否安全有效呢？
研究设计
这是一项多中心、2期临床研究，旨在对比MIL62和环孢素对中国pMN患者的疗效。纳入标准为经肾活检确诊的pMN，24h蛋白尿≥3.5g。入组患者静注了MIL62（具体剂量每次600或1000mg，间隔14日给药，在第6个月时再重复给药）或环孢素（起始剂量为每日3.5mg/kg，持续12个月）。患者最长随访时间长达104周。主要终点为蛋白尿缓解和eGFR稳定性构成的复合结局。次要终点为安全性和免疫相关的生物标志物。
研究结果
共计纳入85例患者，但只有60例患者完成了12周的随访。其中MIL62组纳入40例，环孢素组纳入20例。MIL62组有24例（60%；95% CI，43.3~75.1）患者达到了完全或部分缓解，环孢素组有7例（35%；95% CI，15.4~59.2）达到了完全或部分缓解。两组共有26例患者完成了24周的随访，其中MIL62组有11例（61.1%）达到完全或部分缓解，环孢素组有2例（25%）。
随访12周后，在56例基线抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体阳性（≥14RU/ml）的患者中，MIL62组有29例（76.3%）达到了免疫缓解（抗PLA2R抗体＜14 RU/ml），优于环孢素组（n = 8；44.4%；P = 0.019）。
与利妥昔单抗相比，MIL62的疗效更为迅速。在本研究中，在第24周时，MIL62组中61.1%的患者达到部分或完全缓解，而利妥昔单抗则为35%。
在安全性方面，MIL62组未出现药物不耐受事件，常见的不良事件（≥10%）仅为输液相关反应。而环孢素组出现了更多的，与药物相关的不良事件，如牙龈增生、血糖血压升高、消化道症状以及肝肾功能异常。总体而言，除输液相关反应外，MIL62的安全性优于环孢素。
参考文献：
1. Zeynep Ural. THE EFFECT OF TRPC5 AND PALLADIN EXPRESSION ON TREATMENT RESPONSE AND RENAL OUTCOME IN FOCAL SEGMENTAL GLOMERULOSCLEROSIS. ERA 2023. Jun 15,2023.
2.Jonathan Barratt. UPDATED INTERIM RESULTS OF A PHASE 1/2 STUDY OF BION-1301 IN PATIENTS WITH IGA NEPHROPATHY. ERA 2023. Jun 15,2023.
3.Zhao Cui. THE TYPE Ⅱ ANTI-CD20 MONOCLONAL ANTIBODY MIL62 OR CYCLOSPORINE IN CHINESE PRIMARY MEMBRANOUS NEPHROPATHY: PRELIMINARY RESULTS OF A PHASE ⅠB/Ⅱ TRIAL. ERA 2023. Jun 15,2023.