ERA 2023丨狼疮肾炎病理特征迎来重大更新，2种新损伤亚型值得关注！

病理学与临床医学的关系可以形容为“桥梁”，它可以预测疾病预后，指导临床管理。在面对免疫介导肾病时，病理诊断是临床医生必不可少的工具。以狼疮肾炎（LN）为例，在处理不同病理分型的LN患者时，临床医生需要结合患者的临床表现和病理分型，以调整治疗和管理策略。因此，LN的病理分型对于LN的管理至关重要。

在第60届欧洲肾脏协会大会（ERA）上，米兰大学的Maddalena Maria Bolognesi教授总结了LN病理分型的新进展。她明确表示，近期的研究显示LN病理分型与血管炎和膜增生性肾小球肾炎（MPGN）损伤模式相关。这两种病理损伤模式不仅与肾小球病变有关，还与免疫细胞的表达相关。这一发现可能会影响病理分型的改变，并最终改善临床管理。

LN 病理标准更新的必要性

首先，LN的标准并非一成不变的。1974年，世界卫生组织为LN设立了最初的标准，但其病理分型较为简单，仅为5个类型。2004年，LN的病理分型增至6个类型，在2018年，新的标准提示应该将LN的病理分型增加III+IV型。这些标准的改变是与临床证据和基础研究进展紧密相关的。那么，是什么原因导致现在的LN病理分型需要更新呢？

2022年的一项研究表明，现有LN病理分型的评分系统不能有效指导临床治疗。该研究旨在评估基线肾活检时，LN患者的病理慢性评分和活动评分对其远期肾功能损害的预测价值。研究共计纳入了203例LN患者，随访14年。研究结果表明，慢性评分与LN患者远期肾功能损害显著相关（P＜0.001），而活动性评分与远期肾功能损害无关。Cox模型分析，基线血肌酐、动脉血压过高/动脉高血压、慢性肾小球病变和肾活检延迟是LN患者远期肾功能损害的预测因素。这项研究表明，应重新审视慢性评分和活动性评分对LN管理的价值。

另外，2015年的一项投票显示，接近一半（15/34）的肾内科专家认为，在实际临床工作中，LN病理分型对临床医生的帮助有限。一项meta分析则发现，LN病理表现，如LN分类、活动性评分、慢性评分、肾小球硬化、免疫细胞浸润等，对患者临床症状和预后的相关性有限（组内相关性[ICC]或k值＜0.6；图1）。

图1 LN肾活检特征与临床症状和预后的相关性

备注：ICC或K值越趋近于1则表明LN病理表现与临床表现和预后的相关性越高。

上述一系列证据表明，LN病理标准的更新是迫在眉睫，势在必行。

免疫组织化学染色与LN病理分型

那么，究竟如何改善LN病理标准呢？免疫组织化学染色可能是答案之一。首先随着免疫组织化学染色技术的改善，基础研究工作者发现了III/IV型LN患者肾脏损伤的新机制。

2022年，一项关于LN的研究表明，III/IV型LN患者有独特的肾脏损伤机制，并且可以根据这些损伤机制和免疫组织化学染色，对IV型LN患者进一步分为IVS和IVG亚型（图2）。这两种分型分别对应了2种损伤机制，即MPGN或血管炎。

图2 III/IV LN患者的分型决策图

备注：Endocapillary_over为毛细血管内细胞增生；Endocapillary_absent为未见毛细血管内细胞增生；wireloop为环形病变；Karyorrhexis为核碎裂。

回顾临床后发现，现在许多III型、III+V型以及IV型LN患者都可以进一步细分。以“纯”III/IV型LN患者为例，他们还可被细分为214类族，但最佳的亚组分类为2组（即IVS和IVG型；图3）。总的来说，这种新分型方式可以更精确地描述患者肾脏受到的损伤类型，帮助医生对LN患者进行管理。

图3 “纯”III型LN患者的亚组分类

两种损伤亚型的特征及其对临床的影响

01

特征

既然明确了IVS和IVG的损伤亚型，那么他们在显微镜下又具有怎样的特征？可见图4、图5和图6。

图4 MPGN亚型的特征

备注：①MPGN亚型是一种损伤模式，而非诊断患者合并MPGN；②其免疫荧光特征为上皮内免疫复合物沉积，内皮下系膜插入；③在低倍镜显微镜下可见肾小球的小叶形态和毛细血管异常；④在高倍镜下，可见“白金耳病变”、环形病变和/或透明血栓。

图5 血管炎亚型的特征

备注：在低倍镜下，肾小球可见毛细血管内呈节段性的细胞增多、纤维素性样坏死以及新月体。

图6 血管炎亚型发生的潜在病理机制

备注：或与ANCA血管炎损伤类似

02

临床影响

这两种亚型对临床具有显著影响。首先，不同病理分型的LN患者具有不同的慢性和/或活动性评分。而在MPGN和血管炎亚型患者中，他们的活动性评分有显著差异（P＜0.001；图7），提示这两种亚型患者的临床特征和结局有差异，或需不同的管理模式。

图7 2种亚型的活动性和慢性评分差异

免疫细胞与LN分型

在大会上，Maddalena Maria Bolognesi教授还汇报了自己主持，但尚未公布的研究。该研究旨在评估不同免疫细胞、炎症因子与ISN/RPS分类之间的关系，结合免疫表型与常规肾活检结果，以期提高LN诊断的可靠性。

研究总计入组119例LN患者，中位年龄为37岁（范围：24~67），女性占比89.9%，基线肌酐中位数为71umol/L，蛋白尿（UPCR）为3mg/g。

研究结果共有4项，分别为①B淋巴细胞（CD20）在不同类别间的分布没有差异，普遍定位于间隙内；②T淋巴细胞（CD3）和巨噬细胞（CD68与CD163）在II型至IV型LN患者的肾活检样本中均有所增加，但只有CD68达到统计学意义；③T淋巴细胞（CD3）多见于间质，巨噬细胞（CD68与CD163）多见于肾小球（P＜0.001和P = 0.01）；④与干扰素信号途径相关的蛋白，MX1和系膜标志物CD 248在IV类LN患者肾小球中，均出现表达升高。

根据以上差异，可以通过CD68、CD 20、CD34、CD163、MX1等免疫荧光检查结果，对LN患者进行病理分类（图8）。同时，免疫细胞也与MPGN亚型和血管炎亚型分类相关（图9、10）。

图8 根据免疫细胞进行LN病理分类

备注：CD68计数是否＜7.6是LN分型的重要指标（红框标出）。

图9 CD68和CD34是MPGN和血管炎亚型分类的重要指标

备注：CD68计数是否≥20是MPGN和血管炎亚型分类的关键指标（红框标出）

图10 免疫组织化学染色和显微镜下的MPGN和血管炎亚型肾小球细胞

备注：由图可见，在免疫荧光下，两种亚型的肾小球具有完全不同的特征

总而言之，近期的研究发现MPGN和血管炎亚型存在于LN患者中，与肾小球病变和免疫细胞浸润显著相关。因此，可以对III/IV期患者进一步分类，并有助于他们的临床管理。

除了以上研究汇报外，Maddalena Maria Bolognesi教授认为，随着人工智能的发展，研究人员可以通过人工智能、机器学习等方法快速识别LN病理类型，并寻找病理类型与临床表现之间的关联，这将有助于LN患者的管理与预后。

参考文献：

1.Maddalena Maria Bolognesi.Pathology in lupus nephritis – 2023 revised. Jun 15, 2023.