ERA 2023丨一文掌握如何在临床中有效实践CKD合并糖尿病指南
在这一重要指南中，首次明确了钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）作为一线疗法，并增加了非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（n-MRA）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的使用方案。这些治疗方案被纳入指南的原因是什么？在临床实践中，我们需要注意哪些方面？另外，在指南的执行过程中，临床可能面临哪些困难？
2023年6月，在第60届欧洲肾脏协会大会（ERA）上，来自美国华盛顿大学的Katherine Tuttle教授回顾了上述治疗方案的相关证据，明确了SGLT-2i、GLP-1RA以及n-MRA对CKD合并糖尿病患者的受益；另外，来自丹麦Steron糖尿病研究所的Frederik Persson教授在大会上介绍了目前在临床实践中新指南时遇到的三个难点，并提出了改善方法。
证据回顾
1
SGLT-2i
针对2型糖尿病患者，SGLT-2i药物除了降低血糖外，还具有降低心血管事件的作用。对于合并CKD的糖尿病患者，SGLT-2i还可以降低患者微量蛋白尿、减缓估算肾小球滤过率（eGFR）的下降速率，同时降低肾衰发生风险。更重要的是，在未合并糖尿病的CKD患者中，上述效应依然存在。CREDENCE、DAPA-CKD、EMPA-KIDNEY研究已证明，SGLT2i可显著降低CKD患者复合主要事件（包括eGFR降低40%、50%以及57%，肾衰或肾衰/心血管疾病相关死亡）的发生风险，同时降低了肾衰以及与肾衰或心血管事件相关死亡的发生风险（图1）。
图1 CREDENCE、DAPA-CKD、EMPA-KIDNEY研究
在Meta分析中，不论CKD患者是否合并糖尿病，SGLT-2i都可以显著降低患者的肾病进展和急性肾损伤（AKI）的发生风险。
对于CKD和糖尿病患者而言，死亡的首要风险因素是心血管事件。SGLT-2i可以显著降低CKD合并糖尿病患者发生心衰/心衰住院的风险。值得注意的是，在DELIVER研究中，与eGFR≥60ml/min/1.73㎡的患者相比，达格列净降低eGFR在45~60 ml/min/1.73㎡患者心血管事件发生风险的疗效更佳（图2）。
图2 DELVIER研究的研究结果
最后，近期的一些研究表明，在心血管疾病患者中，SGLT-2i依然可以降低eGFR的下降速率，保护患者肾功能。
总的来说，不论CKD患者是否合并糖尿病，SGLT-2i都可以保护患者的心肾功能，有益于患者预后。不过，在具体药物选择方面，降低心衰风险可以使用恩格列净、卡格列净和达格列净；降低心血管相关死亡风险方面可以使用恩格列净和达格列净。
2
GLP-1RA
无论2型糖尿病患者是否合并CKD，GLP-1RA都可以降低患者血糖和心血管疾病的发生风险；对于合并早期/晚期CKD的2型糖尿病患者而言，GLP-1RA还能降低微量蛋白尿和eGFR下降速率。
在SUSTAIN-6和PIONEER-6研究中，与对照组相比，司美格鲁肽组患者的eGFR下降速率有所减缓，特别是在eGFR在30~60 ml/min/1.73㎡之间的患者中，两组之间的差异达到1.06（95% CI，0.45~1.67）ml/min/1.73㎡/年。由于组间差异＞0.75 ml/min/1.73㎡/年的阈值，从而显著降低了患者的肾衰风险（图3）。
图3 SUSTAIN-6和PIONEER-6研究的研究结果
AWARD-7研究提示，与胰岛素治疗相比，度拉糖肽可以短期（26周）提高患者的eGFR，长期（52周）延缓eGFR的下降速率。值得注意的是，该研究患者的基线eGFR在35 ml/min/1.73㎡左右（图4）。
图4 AWARD-7研究的研究结果
3
n-MRA
目前，n-MRA的代表药物为非奈利酮。一项关于非奈利酮的Meta分析（n = 13026）表明，非奈利酮可以显著降低患者的心血管事件（HR = 0.86；95% CI，0.78~0.95）和肾脏终点事件（HR = 0.77；95% CI，0.67~0.88）的发生风险。eGFR和蛋白尿水平会影响非奈利酮的疗效，但即便患者的基线eGFR较低（25~45ml/min/1.73㎡）或蛋白尿（≥300mg/g）水平较高，非奈利酮依然对其有一定疗效（图5），而且非奈利酮与SGLT-2i联用可以降低患者发生高钾血症的风险（图6）。
图5 FIDELITY研究的亚组分析
图6 非奈利酮和SGLT-2i联用可降低高钾血症发生风险
Katherine Tuttle教授总结道基于上述证据，SGLT-2i已经成为CKD合并糖尿病患者的一线用药，地位与肾素血管紧张素系统抑制剂一致；GLP-1RA与非奈利酮则可强化患者的蛋白尿、血糖、体重和心血管疾病的管理。
临床实践难点
虽然，CKD合并糖尿病的相关指南已经问世1年，但是在临床实践中依然有许多困难。来自丹麦Steron糖尿病研究所的Frederik Persson教授总结了3点临床困境，并提出了一些解决方案。
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蛋白尿筛查
CKD合并糖尿病指南推荐，应在普通人群中筛查蛋白尿，即尿白蛋白肌酐比（UACR）。在美国的一项研究中，一部分医疗机构或体检中心的消费者，其每年UACR检测频率≥1次的占比不足10%（图7）。这表明在部分医疗机构中，对于蛋白尿的筛查没有引起足够的重视。
图7 蛋白尿筛查频率
另一方面，在全科医生中，对于蛋白尿筛查的必要性，还没有足够的认识。在丹麦，全科医生对于蛋白尿筛查的必要性认识有所提高，从50%上升至80%，但是，专家认为每一位全科/内分泌医生都应了解，对于已确诊为2型糖尿病的患者，应进行蛋白尿筛查，并每年随访。
2
心血管疾病的筛查与预防
一项丹麦全国性队列研究发现，近年来2型糖尿病患者的心血管疾病确诊率逐渐升高。在2012年，确诊2型糖尿病后的第1年期间内，不到10%的患者被确诊合并心血管疾病，而2018年则是接近20%的患者被确诊合并心血管疾病。提示，既往有许多患者的心血管疾病被推迟诊断，影响了治疗。对于肾内科医生而言，确诊患者有CKD或2型糖尿病时，应对其进行心血管系统检查，避免诊断延迟，耽误治疗。
3
患者交流
众所周知，CKD和糖尿病管理的基石是患者自己，改善生活方式，到规律用药，按时监测生化指标等行为都需要患者有较高的依从性，方可做到。但是，患者依从性的来源却是与医护团队进行充分地沟通。
然而，目前部分医生与患者的交流存在困难。因此专家提出了“2少2多1中心”的病人管理模式，可减少与患者交流的困难。“2少”是指减少不必要的门诊（但可以远程随访）和检查，这样有利于长期随访和监测；“2多”是指提高患者的满意度以及更多的管理与随访，特别是更多的管理方面，医护团队不应仅关注患者的用药，还应关注患者的生活方式；“1中心”是指以患者为中心的管理模式，这也是上述理念的核心。
如果说第1点和第2点困难与医保政策和公众意识相关，单个肾内科医生/科室较难改变现状。那么，第3点，加强与患者交流则是每位医生都可以做到的。“2少2多1中心”的病人管理模式，可以使整个医疗团队与患者的联系更为紧密，提高患者的依从性，从而改善患者预后。
参考文献：
1.Katherine Tuttle. Highlights from the 2022 Guideline Update on Diabetes in CKD; Implications of key publications (EMPA-KIDNEY, SMART-C, DELIVER, SURPASS). ERA 2023. Jun 18,2023.
2.Frederik Persson.Implementation of the KDIGO Diabetes Guideline for the European context. ERA 2023. Jun 18,2023.