2023 ERA热点解读 | 行而不辍，未来可期——非甾体MRA助力T2DM相关CKD全病程获益

导读

在我国，慢性肾脏病(CKD)及糖尿病是严重威胁社会及公众健康的两种常见疾病。盐皮质激素受体（MR）过度激活是导致糖尿病患者肾脏和心血管损伤的关键驱动因素¹，多项研究已证实非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）具有持续减少蛋白尿、抑制炎症和纤维化，延缓CKD进展等有益作用^2-3，逐渐成为临床医生重点关注的话题。

2023年6月15-18日，在米兰举行的第60届欧洲肾脏病学会年会（ERA 2023）中，来自苏格兰的Paddy Mark教授和来自意大利的Alessandro Zuccalà教授分别进行了以“非甾体MRA的临床应用：现在与未来”和“CKD中的非甾体MRA”为题的报告，医脉通特邀复旦大学附属中山医院丁小强教授针对这两场报告做精彩解读，共同探讨非甾体MRA在CKD管理中的现在与未来，以期为临床医生提供指导。

亟需破局

T2DM相关CKD治疗面临困境，非甾体MRA应运而生

会议伊始，Paddy Mark教授介绍了糖尿病与CKD的关系，指出糖尿病肾病已成为导致肾脏替代治疗的首要原因，2型糖尿病（T2DM）相关CKD患者肾病进展及心血管不良事件风险显著升高，疾病负担加重，生活质量、预期寿命等均不同程度受损。既往以肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）为代表的血压管理，以及以钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）为代表的血糖管理虽然可一定程度延缓T2DM相关CKD进展，但是CKD进展的残余风险仍然很高¹。且SGLT-2i耐受性较差，存在尿路感染（特别是真菌感染）以及截肢等风险，患者使用依从性较差。

Paddy Mark教授和Alessandro Zuccalà教授均强调了MR过度激活在CKD进展中的关键作用，Alessandro Zuccalà教授详细介绍到，MR可在多种上皮组织和非上皮组织（内皮和间充质组织）中表达。在上皮组织中，MR主要介导钠/水潴留、K⁺和H⁺分泌；在非上皮组织中，MR主要介导心衰/房颤、肾小球硬化/肾纤维化/蛋白尿、抑郁症以及不同组织中的炎症进展^4-6（图1）。因此，抑制非上皮组织中的MR活性是减轻心血管和肾脏损伤的关键。

图1 MR在上皮组织和非上皮组织中的作用

Alessandro Zuccalà教授也提出，理想的MR拮抗剂应该能够阻断心血管系统、肾小球和肾间质等非上皮组织中过度激活的MR，但不会干扰皮层集合管中负责维持水电解质平衡的MR的生理活动^7-10，且应具备以下特点^11-14：

• 在各种组织中均匀渗透和分布

• 具有阻断炎症和/或纤维化信号通路的核受体共激活因子的能力

• 半衰期短（随着药物暴露时间的延长，会增加对电解质平衡的影响；但对抗纤维化和抗炎的作用只需要短时间暴露即可）

经过多年探索，依次研发出甾体类MRA（螺内酯、依普利酮等）以及新型非甾体MRA非奈利酮。与传统甾体类MRA相比，非奈利酮半衰期只有2.2-2.8小时，且在肾脏和心脏中以1:1均匀分布^2,12,14（图2），满足理想MRA的特征。

图2 非奈利酮与甾体类MRA的比较

II期临床研究发现，在HFrEF和中度CKD患者中，与螺内酯相比，非奈利酮升高血钾的幅度相对较小，高钾血症的发生率较低(5.3% vs 12.7%)¹⁵。

立足当下

非甾体MRA直击疾病本质，早期使用助力全病程肾心双护

会议中，Paddy Mark教授和Alessandro Zuccalà教授针对非甾体MRA非奈利酮治疗T2DM相关CKD的临床疗效进行了详细介绍，并指出非奈利酮可直接阻断MR过度活化，发挥抗炎、抗纤维化作用，直击疾病本质。

FIDELIO-DKD研究是非奈利酮第一个在T2DM相关CKD患者中的Ⅲ期临床研究，证实非奈利酮可延缓中重度T2DM相关CKD患者的肾病进展，并减少CV事件发生¹⁶。随后，在轻中度T2DM相关CKD患者中开展的FIGARO-DKD研究再次证实非奈利酮治疗T2DM相关CKD的肾心双重获益¹⁷。FIDELITY研究是FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD研究的大型汇总分析，也是迄今为止T2DM相关CKD领域规模最大的III期临床研究¹⁸。FIDELITY研究证实，非奈利酮可显著降低心血管复合终点风险达14%（HR=0.86,95%CI 0.78-0.95,P=0.0018），显著降低肾脏复合终点风险达23%（HR=0.77,95%CI 0.67-0.88,P=0.0002）（图3）。同时，非奈利酮还可以降低心衰住院风险以及肾衰竭风险等（图4），多方面改善肾心结局。

图3 非奈利酮改善心血管和肾脏相关复合终点

图4 非奈利酮显著降低心血管和肾脏事件风险

Alessandro Zuccalà教授进一步介绍，FIDELITY亚组分析表明，非奈利酮可显著降低T2DM相关CKD患者全因死亡风险和心血管（CV）相关死亡风险¹⁹。在无房颤（AF）病史的患者中，非奈利酮组的新发AF发生率显著低于安慰剂组(HR=0.71, 95%CI, 0.53-0.94,P=0.0164)²⁰。

安全性方面，Paddy Mark教授和Alessandro Zuccalà教授均表示，非奈利酮与安慰剂整体不良事件发生率相似，高钾血症发生率虽高于安慰剂，但临床影响很小，且大多数为轻至中度，且无因高钾血症死亡的病例，因高钾血症而停止治疗或住院的发生率也较低^16-17。

在非奈利酮的临床应用方面，Paddy Mark教授和Alessandro Zuccalà教授均建议，对于血清钾水平< 5.0 mmol/L 的患者，均可以尽早启动非奈利酮治疗，当 eGFR ≥ 60 mL/min/1.73㎡时，推荐起始剂量为标准剂量20mg qd；当eGFR≥25至<60 mL/min/1.73 ㎡，推荐起始剂量为10mg qd，4周后监测血钾，如血钾水平正常且eGFR 降低在30%以内，则增加剂量到20 mg。由于非奈利酮的疗效呈剂量依赖性，对于血钾正常的患者，20 mg标准剂量患者获益更显著²¹。

此外，在使用非奈利酮治疗期间应该监测血钾水平，尤其是在启动治疗和增加剂量后的4周内均应额外监测。若治疗期间血钾水平>5.5 mmol/L，应暂停使用非奈利酮，并在72小时后重新监测血钾，待血钾正常后，可重新启用非奈利酮治疗。对于使用非奈利酮治疗的患者，如血钾>5.0 mmol/L，可通过限制高钾食物摄入，酌情加用或加量排钾利尿剂或降钾药物进行治疗，建议在积极控制血钾水平的前提下尽量避免减量或停用²²（图5）。

图5 非奈利酮治疗期间的血钾管理

放眼未来

新型非甾体MRA不断开发，有望裨益更多人群

Alessandro Zuccalà教授介绍到，除了T2DM相关CKD，多项RCT试验正在更广泛人群中探索非奈利酮的临床获益，包括非奈利酮在儿科人群(FIONA研究)、非糖尿病CKD患者(FIND-CKD研究)和HFpEF患者(FINEARTS-HF研究)中的作用。此外，多个新型非甾体MRA药物也正在研发当中，其中Esaxerenone在III期研究中显示出良好的抗蛋白尿和降压作用，但对肾脏和心血管的长期获益尚未确定^23。关于Apararenone和KBP 5074，截至目前仅有II期临床研究数据，具体疗效尚需要进一步探索^24-25（图6）。

图6 更多新型非甾体MRA正在临床研发中

专家点评

T2DM相关CKD是中国乃至全球面临的重大公共卫生问题。既往的降压和降糖治疗虽然可以一定程度改善肾脏结局，但仍存在较高的CKD进展和心血管残余风险。非奈利酮作为一种非甾体MRA，具有较好的抗炎、抗纤维化作用，可直击疾病本质，显著降低CKD进展和心血管事件风险，实现肾心双重获益，给T2DM相关CKD患者带来新的希望。

此外，2023年5月17日，国家药监局正式批准将非奈利酮的适用人群扩展到与2型糖尿病相关的早期慢性肾脏病，即估算肾小球滤过率（eGFR）＞75mL/min/1.73㎡的CKD患者。这标志着，非奈利酮为T2DM相关CKD患者提供了从早期到晚期的全程肾心保护。

本次ERA大会在多项报告中介绍了非甾体MRA在CKD管理中的作用，充分肯定了非甾体MRA在T2DM相关CKD治疗中的地位，也对更多适应人群、更多非甾体MRA药物的研究进展进行了介绍和期待，相信在研究人员和临床医生的共同努力下，将有更多人群从非甾体MRA治疗中获益。

专家简介

丁小强教授

复旦大学附属中山医院

肾内科主任、教授

• 上海肾脏疾病临床医学中心主任

• 上海市肾病透析研究所所长 

• 上海市肾脏疾病与血液净化重点实验室主任 

• 上海市血液透析质控中心主任 

• 上海市病理质控中心肾脏病理专业组组长

• 国际血液透析学会理事 

• 中国医师协会肾脏病分会副会长

• 中华肾脏病学会常委

• 上海市肾脏病学会名誉主任委员 

• 上海市医院协会血液净化管理分会会长 

• 上海市医师协会肾脏内科医师分会副会长 

• 主要研究方向：从事肾脏疾病防治35年，尤其是慢性肾炎、糖尿病肾病、尿毒症、急性肾损伤和透析等方面积累丰富经验，提出新理念、新技术或改良技术20余项，透析长期生存率和危重肾脏病抢救成功率达到国际先进水平 

• 承担30余项国家和上海重点重大课题，多次获奖 

• 已发表300余篇论文（包括SCI论文200余篇）

  总结  

随着对T2DM相关CKD发病机制的深入探索，治疗药物不断涌现，新型非甾体类 MRA 非奈利酮不依赖于降压和降糖作用，通过直接阻断 MR 过度活化发挥抗炎、抗纤维化作用，直击疾病本质，实现肾心共护。非奈利酮显著改善T2DM相关CKD 患者的肾心结局，获得国内外指南的一致推荐。2023 ERA已落下帷幕，但对T2DM相关CKD的治疗探索从未停步，也期待有更多治疗手段的新突破，为患者带来更多获益。

参考文献

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