ERA 2023热点解读|聚焦CKD合并T2DM临床管理要点

导读

首夏犹清和，芳草亦未歇。在这暖景溶溶的日子里，第60届欧洲肾脏病学会年会（ERA 2023）于6月15-18日在意大利米兰隆重举行！群贤毕至，阵容强大，众多在肾脏病领域有着丰富经验和深厚造诣的专家们共同见证了一场精彩纷呈的学术盛宴！本期内容，医脉通特邀首都医科大学附属北京安贞医院程虹教授针对大会上慢性肾脏疾病(CKD)合并2型糖尿病(T2DM)相关术热点内容做精彩解读。

专家简介

程红教授

主任医师，教授，博士研究生导师

首都医科大学附属北京安贞医院肾内科主任，大内科教学主任

• 中国医师协会肾脏内科医师分会常委

• 中国医药教育协会临床肾脏病学专委会副主任委员

• 中国研究型医院学会肾脏病学专业委员会常委

• 中国医院协会血液净化中心分会常委

• 北京医师协会肾脏内科专科医师分会副会长

• 北京医师协会内科专科医师分会副会长

• 北京医学会肾脏病学分会常委等

关注CKD合并T2DM早期管理，

新型非甾体MRA提供新策略

CKD会导致T2DM患者的医疗和经济负担增加，并且随着CKD的进展，医疗支出大幅增加。然而，有关中国CKD合并T2DM患者的医疗使用和医疗支出的信息有限。在ERA 2023 CKD Oral Presentation环节，北大一院发表的一项针对宁波市鄞州地区卫生数据库（YRHCD）进行的回顾性、区域性EHR系列横断面研究描述了中国区域数据库中CKD合并T2DM患者的医疗费用和医疗使用情况¹。

该研究针对2017年1月1日至2020年12月31日期间纳入数据库中的16,521例CKD合并T2DM的成年患者（年龄≥18岁）进行了分析，排除了无血清肌酐（SCr）值或未接受肾脏替代治疗的患者，并在每年对符合条件的患者进行CKD的分期统计。在基线和2017年至2020年期间，提供了所有纳入患者的人口统计学、合并症和药物处方数据以及不同CKD分期的年度医疗费用和医疗使用情况。

研究结果显示，纳入研究的16,521例CKD合并T2DM患者中，超过70%的患者年龄在65岁及以上，约55%为女性，大多数患者处于CKD G1-G2期。超过90%的患者合并高血压，其次是周围血管疾病；肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASI）是处方最多的药物，其次是二甲双胍。2017-2020年，患者在年龄、合并症比例和药物处方比例呈上升趋势，但G1-G4 期患者比例从2017年的58.2%降至2020年的48.7%，基线时这一患者比例为64.4%。

图1: 不同CKD分期的患者汇总统计

2017-2020年不同CKD分期患者的医疗费用呈上升趋势；在医疗使用方面，每个CKD分期每人每年平均门诊次数超过10.0次。CKD晚期患者的医疗费用和医疗使用显著增加。2020年G1-G5期患者人均年平均医疗费用分别为6084、8675、14291、24971、42580元（908、1294、2132、3726、6353美元），平均住院天数分别为2.2、3.3、6.2、12.6、16.1天。病人与住院相比，G1和G2患者的门诊就诊次数较多，G4-G5患者的住院费用显著增加，住院费用增加医疗费用总额的主要贡献者。

图2: 2017-2020年不同CKD分期患者的平均医疗费用和住院时间

研究结果显示，在早期CKD阶段，医疗费用和医疗资源的使用随着时间的推移适度增加，但从G4期开始，医疗费用和医疗资源的使用显著增加。这表明了CKD分期与医疗费用和医疗使用的相关性。该研究进一步证实了早期的CKD识别和及时的治疗可以减轻CKD合并T2DM人群的总体医疗和经济负担。

程虹教授指出，综合上述研究结果来看，早期识别和及时治疗CKD可减少CKD合并T2DM患者的整体医疗和经济负担，这从经济层面强调了早期干预的重要性。CKD管理关口的前移离不开蛋白尿的管理，这就要聚焦到早期管理的有效抓手——肾损伤的标志物UACR，其升高与肾损伤及CV事件风险增加密切相关^2-4，UACR还可有效预测CKD进展风险、CV事件与死亡风险以及全因死亡风险^3-5，是CKD合并T2DM患者早期干预及疗效评估的重要指标。临床中选择有效的管理蛋白尿的药物，有利于疾病的早期干预，帮助患者实现“早治疗早获益”。

非奈利酮是全球首个获批用于CKD合并T2DM治疗的新型非甾体MRA，可精准靶向抑制MR过度活化，发挥抗炎抗纤维化作用，从而有效改善患者的肾心预后⁶。FIDELITY研究证实⁷，在最大可耐受RASI治疗且血压血糖控制良好的基础上，非奈利酮仍可进一步显著降低肾脏复合终点风险达23%，显著降低心血管复合终点风险达14%；治疗4个月显著降低 UACR达32%，且作用持续。非奈利酮独特的作用机制和明确的肾心获益直接推动了疾病管理迈入继血压、血糖危险因素管理，到直击蛋白尿管理的“金三角”时代，是CKD合并T2DM不可或缺的标准治疗方案。

高危患者需加强血钾监测，

新型非甾体MRA高钾血症临床可防可控

高钾血症（HK）与过早死亡、不良临床结果和潜在肾功能更快下降具有显著相关性。然而，对于已经确诊的CKD患者中HK的流行病学数据差异很大，同时，在真实世界中，不同CKD分期、eGFR和UACR水平的CKD患者HK发生率也尚不清楚。本次ERA 2023大会期间，发表了一项研究，该研究旨在评估慢性肾病患者高钾血症的发病率和相对频率⁸。

该研究使用了Optum电子健康记录数据，纳入了2009年1月至2020年12月期间，在间隔90至365天内至少有两次符合估算肾小球滤过率（eGFR）为15-60 ml/min/1.73 ㎡和/或UACR值（≥30mg/g），年龄≥18岁的CKD患者。基线排除了肾衰竭、血液透析或肾移植的患者。该研究中，对HK的定义为：(1)住院或门诊患者血清钾值（sK⁺）)升高≥5.5 mmol/l，间隔不超过7天，或(2)一次sK⁺升高并开始药物治疗的组合（例如，静脉注射钙或胰岛素-葡萄糖，雾化沙丁胺醇，钾结合剂）或HK诊断代码，间隔不超过3天。分析了整体CKD入组人群及特定亚组人群中HK的相对频率和发病率。

该研究共纳入1,771,900例患者，平均年龄为75岁，女性占比为57.7%。83.8%为白种人和9.8%为非洲裔美国人。最常见的基线合并症是高血压（68.5%）、高脂血症（55.1%）和T2DM（34.2%）。69.3%的患者使用降压药物，45.7%使用他汀类药物，45.6%使用心律失常药物。99.1%的患者至少有一次基线血钾测量，平均值为4.3 mmol/L（中位数，4.3；IQR，4.0-4.55）。

图3: 研究中患者基线特征

在平均3.9年的随访期间，220,339例（12.4%）患者经历了至少一次高钾血症发作。其中，69.3%、17.5%和13.2%的患者高钾血症分别发作1次、2次、≥3次。整体CKD人群的高钾血症平均发病率为3.37/100人/年（95% CI 3.36-3.38），且与eGFR降低和UACR值升高相关，，比值为1.32。CKD 1期、2期、3期和4期患者高钾血症发生率分别为1.32（95% CI 1.25-1.39）、2.48（95% CI 2.40-2.55）、3.00（95% CI 2.99- 3.01）和8.80（95% CI 8.71-8.88）例/100人/年。UACR≥3500 mg/g的患者中高钾血症发病率最高（13.81；95% CI 12.96-14.70），与eGFR值无关。此外，在疾病相关的亚组中，基线合并心衰（8.70，95% CI 8.62-8.77）、使用sMRA（7.66，95%CI 7.57-7.76）及T2DM（5.43，95%CI 5.40-5.47）的患者高钾血症的发病率明显更高。由此可见，在美国接受常规临床治疗的CKD患者中，高钾血症极为常见，12.4%至少发生了1次高钾血症，且在eGFR降低和UACR升高的患者中尤为明显。此外，高钾血症在T2DM、心衰或使用sMRA的患者中更为突出，提示对具有上述危险因素的患者进行更多常规血钾监测十分必要。

程虹教授表示，CKD合并T2DM的管理在关注肾心获益的同时需兼顾血钾的管理。而高钾血症在eGFR降低和UACR升高的CKD患者中尤为明显，在T2DM或使用sMRA的患者中也更为突出。过多的白蛋白等蛋白质经肾小球滤过及肾小管重吸收过程中，可损伤肾小球滤过膜和肾小管细胞，促进肾小球硬化和小管间质纤维化⁹。而糖尿病肾病患者由于肾功能受损，肾小球损害，肾血流量大幅度下降，血钾的排泄能力下降，因此，血钾水平可明显上升，终末期以高钾血症多见¹⁰。此外，糖尿病患者存在胰岛素相对或绝对缺乏、高血糖引起的高渗状态等，均可使钾离子进入细胞内减少而导致高钾血症¹⁰。

目前，使用具有明确肾心获益的药物是改善患者肾心预后的有效手段，其中，非奈利酮具有良好的药理学特性，肾心组织分布均衡，半衰期短且无活动代谢产物，较传统甾体类MRA发生高钾血症风险低，且可防可控。在III期FIDELITY临床研究中，与安慰剂相比，非奈利酮对血钾的影响最大差值为0.19 mmol/L，因高钾血症停药的比例仅为1.7%，未发生因高钾血症导致的死亡，相关停药或住院发生率均较低，临床易管理⁷。需要注意的是，CKD和糖尿病、心衰、高血压等均是高钾血症的风险因素，临床中需加强高危人群的监测并积极干预，在积极管理血钾的前提下，尽量避免非奈利酮的减量和停药^10-13。

目前，非奈利酮已进入临床广泛应用阶段，其用法用量需根据患者的eGFR水平选择起始剂量，对于eGFR≥60ml/min/1.73㎡的患者，可直接标准剂量20mg起始；对于eGFR 25-60ml/min/1.73㎡的患者，以半量10mg起始，并在4周治疗后，如血钾正常且eGFR下降较基线不超过30%，调整剂量至标准剂量20mg，每日1次口服给药即可¹⁴。II期ARTS-DN研究显示：非奈利酮显著降低UACR呈剂量依赖性，且在广泛剂量范围内未显著增加高血钾症风险¹⁵。在给予非奈利酮治疗期间仍需要监测血钾，在初始治疗1个月，4个月以及此后每4个月进行血钾监测¹⁴。若患者血钾>5.5mmol/L，暂停使用非奈利酮，待72小时后血钾水平恢复正常再以10mg半量启用非奈利酮；若患者血钾>5.0mmol/L，可通过饮食调整或加用降钾药进行管理¹⁴，减量或停药以及在血钾监测下长期给予新型口服降钾药物伴随服用等作为临床干预的手段，这也是安全应用非奈利酮的双重保险。

结语

CKD合并T2DM疾病负担沉重，早期管理可减少CKD合并T2DM患者的整体医疗和经济负担，UACR是早期管理的有效抓手。新型非甾体MRA非奈利酮可精准靶向抑制MR过度活化，发挥抗炎抗纤维化作用，直接管理蛋白尿，进而实现肾心双重保护，推动临床继血压血糖危险因素管理，到直击蛋白尿管理的策略新升级，使CKD合并T2DM临床管理迈入“金三角”时代！此外，CKD合并T2DM的治疗在兼顾肾心获益的同时还应关注血钾的管理，非奈利酮高钾血症发生率较甾体MRA低，且临床可控，为安全用药提供了有力保障。非奈利酮纳入医保为CKD合并T2DM患者减轻了经济负担，临床应用前景广阔，可有效实现临床价值和成本效益双赢！

参考文献：

1.Medical cost and healthcare utilization in aduits with chrnnic kidney disease and tne 2 diahetest mellitus in a Chinese Regional Database. ERA 2023.

2.Lambers Heerspink HJ, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10(6):1079-88.

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4.Scirica BM, et al. JAMA Cardiol. 2018;3(2):155-163.

5.Hiddo J. Gansevoort CJASN June. 2015, 10 (6) 1079-1088.

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8.Incidence and frequencies of hyperkalemia in patients with chronic kidney disease: A retrospective database study trom Us clinical care. ERA 2023.

9.上海市肾内科临床质量控制中心专家组. 中华肾脏病杂志. 2022;38(5):453-464.

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11.Kovesdy CP, et al. Eur Heart J. 2018;39(17):1535-1542.

12.Hougen I, et al. Kidney Int Rep. 2021;6(5):1309-1316.

13.《中华内科杂志》编辑委员会,盐皮质激素受体拮抗剂临床应用共识专家组. 中华内科杂志,2022,61(9):981-999.

14.可申达®（非奈利酮片）说明书.

15.Bakris GL, et al. JAMA. 2015 Sep 1;314(9):884-94.