新视角：揭示AKI进展至CKD的新机制，探索创新治疗方式！
导读
急性肾损伤（AKI）是一种常见的病理状况，其特征是肾功能急剧下降。近年来，越来越多的研究表明AKI患者肾功能恢复正常后，患上慢性肾脏病（CKD）的风险较高。AKI进展至CKD的疾病进程涉及多种机制，且缺乏有力的治疗方法。
近年来，越来越多的研究表明，铁死亡是导致AKI进展至CKD的主要原因之一，也是肾脏细胞死亡的重要因素。通过干预与铁死亡相关的靶点，有可能阻止AKI进展至CKD，从而预防和治疗肾脏疾病的进展。
2023年7月14日，Cell Death Dis公布了一篇综述，详细阐述了导致肾脏细胞死亡的机制以及与铁死亡的关联性。该综述还提出了治疗AKI进展至CKD的潜在靶点，并对目前正在研究中的治疗药物及其作用机制进行了统计。
AKI进展至CKD的机制
AKI的病因是复杂且个体化程度较高的。感染、脓毒症、缺氧、缺血、肾毒性药物/物质都可能导致AKI，且它们对肾脏的影响不尽相同。然而，无论病因如何，患者的肾脏细胞都会因上述伤害而出现多种形式的程序性细胞死亡。对细胞的修复是AKI患者预后的关键，如果修复良好，患者极有可能康复，也不会发展为CKD。但是，若患者细胞修复不良，甚至出现无法控制的大规模细胞死亡，则极有可能发展为CKD甚至终末期肾脏病（ESRD）。
令人遗憾的是，除了肾脏替代治疗外，目前对于AKI没有较好的治疗方式，也没有办法避免或减少肾脏细胞死亡。肾脏细胞大规模死亡后，肾脏组织可能出现肾小管萎缩、肾小球硬化、间质纤维化、肾脏缺血、毛细血管丧失等情况，其临床表现为肾功能下降，即CKD。
铁死亡的机制
2012年，铁死亡被正式命名，是一种有别于传统细胞死亡的新细胞死亡机制。近年来的研究发现，铁死亡在AKI进展至CKD中占有重要作用。那么，它究竟是如何导致细胞死亡的呢？一共有3个重要机制。
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铁代谢
铁是人体内重要的元素，具有重要的生理功能，参与人体正常代谢。二价铁经吸收后，经铜蓝蛋白转化为三价铁。三价铁与转铁蛋白结合后被肾脏细胞吸收。铁在人体内的储存多为非活性形式，如二价铁与铁蛋白形成的复合物（Fe2+-Ft），仅少部分以游离二价铁的形式储存。核受体共激活因子4可以靶向Fe2+-Ft使其释放游离二价铁，从而增加细胞对铁死亡的易感性。细胞内大量的游离二价铁可以过氧化氢产生大量活性氧（ROS），若ROS积累过多则可导致细胞死亡（图1）。
图1 铁死亡导致AKI进展为CKD之间的机制
备注：游离二价铁过多导致ROS过多是铁死亡的开端。而铁死亡可导致炎症、线粒体功能异常、纤维化和肾小管上皮细胞再生障碍
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氨基酸代谢
Xc-GPX4系统是抑制铁死亡的重要机制，也是一种胱氨酸/谷氨酸的转运体，可将胱氨酸和谷氨酸按照1:1的比例转运至细胞中。在谷胱甘肽的协同作用下，可去除ROS。同时，铁死亡也有其他的激活剂或抑制剂。例如，Erastin是一种铁死亡激活剂，它可以抑制Xc-GPX4系统；GPX4是一种铁死亡抑制剂，被认为是治疗许多疾病的潜在靶点；RSL3是一种铁死亡的激活剂，可以抑制GPX4。除了Xc-GPX4系统外，铁死亡抑制蛋白1（FSP 1）和辅酶Q10都是调控铁死亡的重要系统。然而，该系统于2019年被发现，与Xc-GPX4系统相比，人类对其的认识并不充分。
值得注意的是，上述系统的基石都是氨基酸，因此，氨基酸的正常吸收、代谢、分布是铁死亡发生、发展或抑制的重要物质基础。
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脂质代谢
脂质ROS的积累是铁死亡的重要环节。细胞中含有不同种类的脂质，如脂肪酸、磷脂和胆固醇，其中多不饱和脂肪酸（PUFA）对ROS更为敏感。PUFA被ROS氧化后形成的产物会导致细胞死亡。
铁死亡与AKI进展至CKD
既然，已经梳理了铁死亡导致细胞死亡的机制，那么，它在AKI进展至CKD的病程中又有哪些作用呢？事实上，铁死亡对肾脏的炎症、线粒体功能障碍、纤维化和肾小管上皮细胞再生都有显著影响。
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炎症
炎症是一种机体对病原体或组织损伤的生物反应，免疫系统的模式识别受体（PRR）可以识别病原体相关分子模式（PAMP）以防御感染和组织损伤。而免疫系统可以通过危险相关分子模式（DAMP）感知内源性刺激对细胞内损伤做出反应。
AKI急性期，炎症在肾脏暴发，然而，真正导致CKD原因却是AKI“痊愈”后，持续的慢性炎症。而这，又与铁死亡相关（图2）。
图2 铁死亡、慢性炎症对肾脏的影响
铁死亡可以加重炎症，而炎症又会加重铁死亡。细胞死亡后，DAMP会释放到细胞外，导致树突细胞和其他免疫细胞被激活，分泌促炎因子如IL-6和TNF-α，从而加重炎症。另一方面炎症也可能导致铁、脂质和能量代谢紊乱，提高游离铁的水平，下调谷胱甘肽代谢相关基因，使铁死亡加剧。简而言之，铁死亡和炎症是一个互相促进的恶性循环。
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线粒体功能异常
线粒体可分解脂质和葡萄糖，为细胞提供ATP，维持正常生理功能。然而，肾损伤后，肾脏细胞的线粒体常发生功能障碍。既往研究表明，线粒体功能障碍是导致AKI发展为CKD的重要因素，而且在AKI早期，线粒体功能障碍就已经出现，它可导致ATP缺乏、ROS产生过多和肾功能恶化。
在铁死亡中，线粒体也扮演了一项重要角色。线粒体参与脂质和能量代谢，给转铁蛋白和铁的合成供能，促进Fe2+-Ft的生成。然而，游离铁过量则可导致ROS增加，ATP减少，糖酵解增加，进一步促进铁死亡。在这个过程中，线粒体会分解更多脂肪酸，促进脂毒性和细胞应激，进一步加速肾脏细胞死亡。
细胞死亡后会释放体内的线粒体于细胞外液中，这些线粒体会被免疫系统认为是DAMP，从而激活免疫反应。此外，线粒体存在一种线粒体铁蛋白，可以储存游离铁。然而，当线粒体死亡/功能异常后，这些铁可被释放，从而加剧铁死亡。最后线粒体也可以清除ROS，但其死亡/失功后，细胞对ROS的清除能力减弱。
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纤维化
肾小管、肾间质纤维化是AKI和CKD的重要机制，使器官不可逆的失功/死亡，因此了解纤维化的机制，对于AKI和CKD的治疗至关重要。最近，随着对铁死亡研究的深入，逐渐发现铁死亡在器官纤维化中起到了关键作用。
铁死亡和纤维化有共通的代谢途径，即谷氨酸过度分解、脂肪酸氧化增强和三羧酸循环增多。这三种代谢途径可导致铁死亡，并使铁蛋白重链（FTH）增多，进而使上皮-间质转化（EMT）增多，即间质纤维化的风险增高。有研究表明，对发生EMT的细胞而言，减少外源性FTH的补充与纤维化程度降低相关。此外，ROS和游离铁水平增加也与纤维化相关。
AKI则是上述代谢途径的“扳机”，它可使肾脏出现谷氨酸过度分解、脂肪酸氧化增强和三羧酸循环增多。同时，铁死亡也可加重上述代谢途径，加速肾脏纤维化。因此，早期干预铁死亡，则可延缓肾脏的纤维化进程，从而降低AKI进展为CKD的风险。
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肾小管上皮细胞再生
潜在治疗方式
目前，许多研究表明，很多小分子化合物可以下调铁死亡，从而降低AKI患者进展为CKD的风险（表1）。
目前，在AKI模型中，利普斯他汀-1可下调AKI小鼠肾脏细胞发生铁死亡的风险，从而抑制肾脏炎症。此外，在缺血再灌注损伤所致的AKI中，上表（表1）中也有不少抗氧化剂可以降低铁死亡的风险，进而减少肾脏的免疫反应，从而改善小鼠肾功。上述研究多集中在临床前研究。虽然部分物质早已在临床使用，如维生素E、K等，但其主要功效却与AKI或CKD无关。因此，如何开发、回顾老药的新用法是未来AKI至CKD干预治疗的重中之重。