新进展！非奈利酮显著延缓eGFR＜25 ml/min/1.73㎡的糖尿病肾病患者肾功能恶化
众所周知，肾功能下降会导致药物代谢与排泄发生改变，并伴随机体内环境的巨大变化。因此，对于晚期慢性肾脏病（CKD）患者而言，药物的有效性和安全性都可能与早/中期CKD不同。
既往研究已经证实，非奈利酮降低了CKD和糖尿病肾病（DKD）患者的心血管事件发生风险，并显著延缓肾脏疾病的进展风险，改善CKD患者的肾脏和心血管预后。然而，目前的研究中并未包括估算肾小球滤过率（eGFR）＜25ml/min/1.73㎡的患者，因此非奈利酮在这类患者中的有效性和安全性尚不明确。
2023年7月，Metabolism Open发布了一篇来自日本的研究，该研究发现对于eGFR＜25 ml/min/1.73㎡的患者，非奈利酮依然安全有效，可延缓eGFR下降，且不增加血钾水平1。
研究设计
这是一项回顾性病例研究，旨在分析非奈利酮治疗eGFR＜25 ml/min/1.73㎡患者的疗效与安全性。纳入标准为①年龄＞20岁；②CKD合并2型糖尿病患者，且基线eGFR＜25 ml/min/1.73㎡；③基线血钾＜4.9mEq/L。
研究的主要终点为eGFR斜率、蛋白尿肌酐比（UPCR）的变化，安全性终点为血钾水平以及其他不良事件。
研究结果
共计纳入9例患者，男性患者3例，女性患者6例。平均年龄为71.3±11.9岁，糖尿病病程的中位数为12年。患者基线收缩压为130±17.7mmHg，身体质量指数（BMI）为26.0±4.8kg/㎡。基线糖化血红蛋白水平为6.9±0.8%。基线平均eGFR为18.6±3.2ml/min/1.73㎡，基线UPCR为4.6±3.5，基线血钾为4.3±0.4mEq/L。
所有患者均接受了非奈利酮的治疗，剂量为10mg/d。同时，也接受了其他降糖、降压治疗，如二甲双胍、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEi）、血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂（ARB）等。
在使用非奈利酮后，显著延缓了eGFR下降（-7.63 vs -1.44 ml/min/1.73㎡；P = 0.038；图1）。UACR和血压方面无显著变化（图2）。值得注意的是，患者的血钾水平无显著变化，没有患者发生不良事件（图3）。
图1 eGFR斜率的变化
图2 UPCR的变化
图3血钾的变化
研究讨论
FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD和FIDELITY研究表明，非奈利酮在CKD和DKD患者中安全有效，可以延缓eGFR下降，降低尿白蛋白肌酐比（UACR）水平，同时不会显著影响患者血钾，高钾血症的发生风险可防可控。
根据2022年KDIGO指南的最新建议，如果患者的UACR＞30且血钾正常，应考虑使用非奈利酮；同样，2023年ADA指南也建议对于正在接受最大剂量ACEi或ARB治疗的伴有蛋白尿的DKD患者，可以给予非奈利酮，以改善心血管结局并降低DKD进展的风险。
目前，非奈利酮已在我国上市，其用法用量为对于eGFR≥60ml/min/1.73㎡的患者，可直接起始标准剂量20mg；对于eGFR 25-60ml/min/1.73㎡的患者，以半量10mg起始，并在4周治疗后，如血钾正常且eGFR下降较基线不超过30%，调整剂量至标准剂量20mg，每日1次口服给药即可2。
尽管本研究入组患者数量有限，但结果表明，非奈利酮可能对eGFR＜25ml/min/1.73㎡的患者有益。为明确非奈利酮在这一人群中的适应范围，有必要展开大规模的临床研究。