张克勤教授：多学科共同管理肾移植，助力ESRD患者重获新生
导读
终末期肾脏病（ESRD）患者通常需要进行肾脏替代治疗，包括肾移植和透析。与透析相比，肾移植具有四个明显的优势，包括提高生活质量、降低死亡风险、减少饮食限制以及降低总体治疗费用。然而，肾移植的疗效受多种因素影响，需要内外科协同管理。
近日，医脉通有幸邀请到重庆医科大学附属第二医院泌尿肾病中心主任张克勤教授进行了一次深入的访谈。在这次访谈中，张教授热情地分享了关于肾移植多学科共同管理的经验，重点阐述了供肾质量管理、肾移植的时机以及肾移植后的长期管理等方面的内容。
专家简介
张克勤教授
重庆医科大学附属第二医院泌尿肾病中心
重庆医科大学附属第二医院泌尿肾病中心主任
医院器官捐献与移植首席专家
重庆市肾病与泌尿系统疾病临床医学研究中心主任
肾脏病学及泌尿外科学博士生导师
重庆市医学会肾脏病学分会主任委员
中华医学会肾脏病学分会委员
中国医师协会肾脏内科医师分会委员
中国医药教育协会泌尿与血液净化专业委员会常委
长期从事肾脏病学、肾脏移植及泌尿外科的临床、教学及科研工作。获重庆市科技进步一等奖，主持国家自然科学基金4项，军队及省部级课题9项，获国家发明专利2项。
供肾质量
肾移植治疗的基石
供肾质量与肾移植的疗效密切相关，可视为肾移植成功的基石。尽管新型强效免疫抑制剂的引入和抗体诱导技术的应用显著降低了术后早期的急性排异（AR），但却未能有效阻止慢性移植肾失功的发生和发展。为了避免慢性移植肾肾病的发生，供肾的筛选尤为重要。
目前，我国的供肾来源主要包括两种方式：公民逝世后的器官捐献和活体亲属供肾。对于公民逝世后的器官捐献，有7项重要的注意事项：
①年龄：如果供受者年龄相差过大或者供者年龄超过60岁，则需要对肾脏的功能进行严格评估。如果供者年龄较大，或肾脏质量欠佳，可以考虑将2个肾脏移植给同1个患者。
②基础疾病：如高血压和糖尿病等基础疾病可以显著影响肾脏的质量。对于有基础疾病的供者，即便其年龄仅在50岁左右，也依然需要对其肾脏治疗进行严格评估。
③肿瘤：对于原发性恶性肿瘤需要进行非常严格的评估，因为肿瘤可以转移至身体的其他器官或组织，这意味着供者的肾脏可能存在肿瘤细胞，从而导致受者或移植肾可能发生癌变。值得注意的是，与其他肿瘤患者相比，神经系统肿瘤较少出现广泛地全身转移。
④缺血性损伤：缺血性损伤则需要详细评估供者的死亡情况。比如，存在长期心肺复苏史、低血压时间过长，这可能导致供肾出现缺血性损伤。有病例表明，缺血性损伤的肾脏在移植后不一定能改善受者的血清肌酐水平（300umol/L），甚至还可能出现无尿的情况。
⑤感染。由于抗感染和微生物检测技术的进步，医生可以了解供者的肾脏是否受到严重感染，因此供者逝世前发生微生物感染不是供肾的绝对禁忌。
⑥外伤：对于坠亡或交通事故而亡的供者，一定要检查肾脏是否完整，肾功是否正常。
⑦传染性疾病：乙/丙肝阳性供者供给乙/丙肝阳性受者是完全可行的，在积极预防及阻断治疗情况下，乙/丙肝阳性供者供给乙/丙肝阴性受者亦有不错的临床疗效。
活体亲属供肾是较为推荐的供肾来源，并且年龄对肾脏的影响可能也并不大。
张教授的团队在2023年期间成功完成了一项活体亲属供肾的肾移植手术。具体而言，一位70岁的母亲为40岁的儿子捐献了一枚肾脏。供者的肾脏的各项功能如同40岁健康人群的肾脏。受者在肾移植手术前的肌酐为1200umol/L，术后的第3天，其肌酐便降至100umol/L。目前预后良好。
抢先移植
肾移植的最佳时机
在讨论肾移植的最佳时机之前，需要明确患者是否适合接受肾移植。存在局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）、高龄、严重心脏病、有活动性癌症或近期治疗过的癌症、痴呆症或控制不良的心理疾病、酗酒或药物滥用、无法接受免疫抑制治疗等情况的ESRD患者适用于肾移植治疗的可能性较低。
肾移植的手术时机可以分为两类：抢先移植和透析后移植。那么，抢先移植和透析后移植究竟哪种方式更好呢？
目前的文献研究表明，透析对肾移植有巨大影响。一些研究表明，腹膜透析相对于血液透析来说，对肾移植受者的预后更好。透析时间越长，肾移植术后恢复难度就越大。透析的充分性与术后肾功能的恢复直接相关，此外，甲状旁腺激素 (PTH)、钙磷代谢、营养状态、高致敏状态等因素也会影响肾移植受者的预后。
因此，如果患者没有肾移植禁忌症，且不透析情况下能耐受，此时又恰巧有合适的肾源，如活体亲属的供肾，那么可考虑进行抢先移植。
值得注意的是，抢先移植可以帮助患者早日恢复正常生活。当患者在面临人生重大结点，如毕业、就业或结婚时，抢先移植可以使其早日恢复正常生活，不影响其人生轨迹，使其利益最大化。
术后精细管理
肾移植内科的介入重点
如果没有实施精细化管理，肾移植受者的移植肾也可能发生失功。肾移植术后的长期管理必须由内外科协同进行。那么，哪些原因可能导致移植肾失功呢？总的来说，可分为免疫性因素、钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）中毒、高血压、高血脂、糖尿病、病毒感染和原发病复发。
1
免疫性因素
免疫性因素是导致移植肾失功的主要原因，具体而言，抗体介导排斥反应（ABMR）是导致移植肾失功的主要原因（64%），其他原因为肾小球肾炎（18%）、医疗/外科问题（11%）以及多瘤病毒肾病（BKVN；7%）。
在ABMR环境中，供者特异性抗体（DSA）与移植物血管内皮细胞上表达的抗原结合，补体激活、细胞黏附导致内皮细胞坏死，血小板沉积、凝血。既往研究发现，人类白细胞抗原（HLA）抗体的出现是预测移植肾失功的重要方法。产生HLA I类抗体到肾移植失功平均年限为2.7年，产生HLA II类抗体到肾移植失功的平均年限为3.9年。随着ABMR的进展，越来越多的免疫相关的生物标志物会出现，例如C4d，肾活检也可以检出毛细血管炎、肾小球肾炎。值得注意的是，随着移植时间的延长，肾移植受者发生抗体介导的排斥反应（AMR）的风险也会增加。
此外，肾移植内科医生还应关注肾移植受者的亚临床排斥反应。在移植后的第1年，亚临床AMR发生率为14%，细胞型排斥反应（TMR）发生率为13%；第8年，AMR和TMR发生风险分别达到56%和88%。无任何排异反应移植肾的存活率为90%，而发生亚临床AMR的受者，其移植肾失功风险为未排异反应受者的3.5倍。
造成AMR或TMR的原因可能有3点：①临床不易察觉的变化，隐匿的转变为慢性排斥反应；②转变为急性排斥反应而导致肾功能急剧恶化；③免疫抑制剂相对不足。
2
CNI中毒
CNI是临床常用的免疫抑制剂，它可以显著降低早期AR的发生，有利于肾移植受者的管理。但是CNI也是一种肾毒性药物，通常需要接受联合用药，减少单一药物的剂量，在增加免疫抑制协同作用的同时减轻毒副作用。值得注意的是，应用CNI的受者，平均3个月即可出现移植肾组织损伤，5个月时，几乎所有受者均存在慢性移植肾损伤。常见的组织损伤包括肾小管萎缩、肾间质纤维化和纤维性血管内膜增厚。
3
高血压
高血压可分为术前或术后，术后大剂量免疫抑制剂可能会引起高血压，体重增加、饮食改变都可能使受者的血压升高。高血压会激活肾素-血管紧张素系统（RAS）；诱发心脑血管并发症，导致移植肾功能下降甚至死亡；使肾内小动脉硬化、狭窄，累及肾单位出现缺血、纤维化和玻璃样病变。
4
高血脂
高血脂除了对移植肾有影响外，还会引起相关心血管并发症，对患者的长期存活产生巨大影响。此外，脂质异常还可造成炎症，是肾脏损害的关键因素。简而言之，脂质异常和高血脂可以使肾内小血管管壁增厚、管腔变窄、肾小球血流减少，降低肾小球滤过率。
5
糖尿病
糖尿病是影响肾移植受者的重要危险因素，它不仅可以降低移植器官的功能或存活率，还可以降低肾移植受者的生存率，并增加术后心血管疾病的发生风险。
6
病毒感染
多瘤病毒（BKV）感染是一种肾移植术后常见的病毒感染，感染率高达68%，一部分患者（1~10%）易进展为BKVN。可以导致移植肾发生间质性肾炎、移植肾肾病、移植输尿管溃疡、移植输尿管狭窄及膀胱炎等病变，从而影响长期存活。
巨细胞病毒（CMV）是一种在全球广泛传播的病毒，其在原发感染后转为潜伏状态，但通常会再激活，且会引起免疫功能受损的肾移植受者出现疾病。它对肾移植受者的影响可分为直接影响和间接影响。直接影响包括CMV肺炎、CMV肠炎、CMV肝炎等，以及并发其他细菌、真菌感染导致肾移植受者死亡；间接影响包括免疫调节，诱发移植物急慢性排斥反应；引起血管内皮损伤，导致血管硬化。
7
原发病复发
原发肾病复发的管理也是肾移植受者管理的重点。FSGS、毛细血管膜性肾小球肾炎（I型或III型）、Henoch-Schonlen紫癜、免疫球蛋白A（IgA）肾病、膜性或抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关肾小球肾炎的复发率较高，其中FSGS的复发率更是高达30%。红斑狼疮、硬皮病、抗肾小球基膜抗体阴性、Goodpasture综合征、非IgA肾病膜性增生性肾小球肾炎的复发率相对较低。
值得注意的是，复发率较高的肾病并非肾移植的绝对禁忌症，一项来自法国的病例报告表明¹，即便经肾活检确诊的FSGS复发肾移植受者，经4联疗法(静脉注射环孢素+糖皮质激素、血浆置换、免疫吸附、利妥昔单抗)治疗后，复发的FSGS也能得到有效控制。
如何早期诊断和及时治疗慢性移植肾肾病是非常重要的。为了获取更多关于早期诊断和治疗慢性移植肾肾病的信息，请关注医脉通肾内频道，期待张克勤教授的下一次分享。
参考文献：
1. Hamroun A, Gibier JB, Maanaoui M, et al. Successful Reuse of Kidney Graft After Early Recurrence of Primary Focal and Segmental Glomerulosclerosis. Am J Kidney Dis. 2021 Dec;78(6):897-901.
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