肾移植后如何防治BK多瘤病毒？2024移植协会最新国际共识发布！
BK多瘤病毒感染是肾移植术后的一大挑战，可以导致移植肾过早发生功能衰竭。目前尚无可用于临床的疫苗或有效抗病毒药物，但与病理生理、诊断和治疗相关的显著进展可以优化肾移植后的BK多瘤病毒感染管理。这些进展可以改善肾移植受者的最终结局。
2024年4月，全球移植协会公布了肾移植后BK多瘤病毒的诊疗指南，本文根据其信息分为了BK多瘤病毒的肾活检检查推荐、诊断标准、减少免疫抑制剂的实践指导、管理建议、PK和PD探讨、成本效益建议、以及再移植的时机。
肾活检检查推荐
BK多瘤病毒DNA监测呈阳性，则应根据患者临床指征（蛋白尿、血尿等）判断是否接受肾活检（强，A）；
对于BK多瘤病毒DNA阳性、肾功能稳定，对于免疫或病毒学（如DNA滴度较高）风险较高的患者，应接受肾活检（弱，D）；
以临床、实验室、病毒学数据、既往活检为参考，解读移植肾的现活检结果（弱，C）；
应对BK多瘤病毒的DNA进行半定量评分，将根据Banff工作组方式对其分类（强，C）；
采用美国移植学会（AST）的分类方式，在收集炎症和肾小管数据后，将BK多瘤病毒患者分为PyVAN-A、-B1、-B2、-B3和-C五类（强，C）;
对于可检出BK多瘤病毒DNA血症的患者，如果符合Banff诊断标准，我们建议诊断抗体介导的排斥反应(强，C)；
我们建议不要根据炎症和肾小管炎来诊断合并的间质TCMR (Banff分级IA/B级);相反，应使用跨学科方式进行讨论(强，B)。
我们推荐免疫组织学(针对SV40大t抗原的克隆性PAb 416)来确认活检证实的BK多瘤病毒感染（强，A）；
SV40阳性的患者应考虑为BK多瘤病毒感染（强，B）；
对于BK多瘤病毒DNA血症状态不明，但肾活检出现炎症改变的患者，应对SV40进行相关检查（弱，D）；
对于BK多瘤病毒DNA阴性的患者，建议不要常规使用SV40 (LTag)免疫组织化学染色（弱，C）；
我们建议在BK多瘤病毒DNA血症/肾病的病程或消退期间不要进行同种异体移植活检，除非排斥反应或其他肾脏疾病令人担忧，并且其检测将改变治疗(弱，D)。
诊断
应定期筛查肾移植受者是否出现BK多瘤病毒DNA阳性，以及时确诊BK多瘤病毒感染（强，A）；
肾移植后的最初9个月，每个月应筛查1次BK多瘤病毒DNA，然后每3个月筛查1次，直至肾移植2年后（强，B；图1）；
图1 肾移植受者BK多瘤病毒的管理流程图
在资源有限的情况下，可以用尿液细胞检查作为BK多瘤病毒的最低限度筛查方法（强，B）；
如果无法采血或不能使用血液检查，则在上图（图1）相应时间点通过QNAT方法，测定尿液中的BK多瘤病毒DNA载量（弱，D）；
如果检测到尿液诱饵细胞或尿液BK多瘤病毒DNA载量为≥1,000万拷贝/mL，我们建议测定血浆BK多瘤病毒DNA载量，以指导临床治疗(强，B)；
对于包括胰腺在内的肾/实体器官联合移植，我们建议将移植后每3个月筛查BK多瘤病毒DNA载量的时间延长至36个月(弱，C)；
对于非肾实体器官移植受者，可以不常规筛查BK多瘤病毒DNA载量（强，B）；
同一诊断实验室，通过统一方法测定BK多瘤病毒DNA载量，以避免检查方法之间的异质性（强，B）;
我们建议使用QNAT检测BK多瘤病毒基因组序列，从而能够检测所有基因型和变异体(强，C);
我们建议使用<150 bp的短扩增子进行QNAT检测，以避免显著的定量不足(强，C)；
应定期校准实验室的参数与定量，以确保BK多瘤病毒检测的质量（强，C）。
减少免疫抑制剂的实践指导
01
总论
首先确认所有免疫抑制药物的剂量和浓度都在目标范围内(弱，C)；
我们建议每2-4周监测BK多瘤病毒DNA载量，直到清除(强，B)或稳定在血浆病毒载量<1000拷贝/mL(或等效)(弱，C)；
对于免疫抑制剂量已达最低且BK多瘤病毒DNA载量<1000 拷贝/mL的罕见患者，建议每3个月随访1次BK多瘤病毒DNA载量和血肌酐浓度（弱，D）。
02
先减少抗代谢药物
①先减少抗代谢药物剂量至少50%：
如果在治疗4周后，BK多瘤病毒DNA载量减少10倍或低于检测下限，则应进一步降低免疫抑制剂（弱，C）：
②停用抗代谢物，并将皮质类固醇剂量逐渐减少至5 ~ 10 mg/d的泼尼松或等效药物(如果适用)
③我们建议对未使用皮质类固醇的患者添加泼尼松(或等效)5-10 mg/d，以避免CNI单药治疗(弱，C)
如果需要进一步降低免疫抑制，我们建议逐步降低钙神经蛋白抑制剂（CNI）剂量(他克莫司谷靶浓度5 ng/mL;环孢素谷目标浓度100 ng/mL)（弱，C）。
03
先减少CNI剂量
①分1 ~ 2步降低CNI剂量25% ~ 50%，具体而言，他克莫司谷浓度3 ~ 5 ng/mL，环孢素谷浓度75 ~ 125 ng/mL，
如果在治疗4周后，BK多瘤病毒DNA载量减少10倍或低于检测下限，则应进一步降低免疫抑制剂（弱，C）：
②抗代谢物减量50%，皮质类固醇减量至5 ~ 10 mg/d的泼尼松或等效药物(如果适用)
③停用抗代谢药物
我们建议未使用皮质类固醇的患者加用泼尼松(或等效)5-10 mg/d，以避免CNI单药治疗(弱，C)。
管理建议
对于无高免疫风险或并发急性排斥反应的肾移植患者，我们建议将减少维持免疫抑制作为持续性BK多瘤病毒DNA血症/肾病的主要治疗方案(强，B)；
当BK多瘤病毒DNA血症在2 - 3周内的2次测定值在1000-10 000拷贝/mL(或等量)之间时，我们建议减少免疫抑制(弱，B)；
我们建议根据1次测定BK多瘤病毒DNA >10000拷贝/mL(或等效值) BK多瘤病毒DNA血症或活检证实的BK多瘤病毒肾病患者减少免疫抑制剂（强，B）；
我们建议对活检证实的BK多瘤病毒肾病减少免疫抑制，即使仍在等待BK多瘤病毒DNA载量结果（强，B）；
我们建议各移植中心制定如何减轻BK多瘤病毒血症患者免疫抑制的制度算法和标准操作程序（弱，D）；
确认BK多瘤病毒DNA检查阴性后，应根据患者个体免疫风险，重启免疫抑制剂治疗，并适当筛查BK多瘤病毒DNA（弱，D）；
如果有肾功能障碍，我们建议对采用可接受的最低免疫抑制方案的持续性BK多瘤病毒DNA血症患者进行新发供者特异性抗体（DSA）检测，以帮助决定肾移植活检(弱，D)；
对于多器官移植受者，包括患BK多瘤病毒DNA血症或活检证实BK多瘤病毒肾病的肾或非肾实体器官移植受者，我们建议按照上述谨慎减少免疫抑制，并进行密切的临床和实验室监测，权衡排斥反应和移植物丧失的风险和获益(弱，D)。
PK和PD探讨
在治疗BK多瘤病毒DNA血症/肾病患者时，我们建议在PK/PD、药物-药物相互作用(包括所有其他药物、任何替代和补充药物以及非处方药)以及肝肾功能的背景下解析免疫抑制药物的剂量和血药谷浓度(强，B)。
我们建议仔细考虑和监测免疫抑制在促进或抑制病毒复制、动力学和BK多瘤病毒DNA血症中的相互PK/PD作用(弱，C)。
我们建议对患者和照护者提供有关服药依从性的持续用药教育，并常规评估依从性(强，B)。
成本效益建议
我们建议使用当前指南中提出的策略常规筛查BK多瘤病毒DNA血症，因为这与临床结局的改善相关，并且在70岁以下的肾移植受者的稳健模型中具有成本效益（强，B）；
我们建议不要降低筛查频率，因为它可能通过减少免疫抑制而降低干预的效果，从而增加总体直接医疗成本(弱，B)。
再移植时机
对于因BK多瘤病毒肾病而移植肾失功的患者，我们建议再次移植（强，B）；
再次移植前，BK多瘤病毒检查应呈阴性（弱，C）；
对于BK多瘤病毒肾病导致移植肾功能衰竭且BK多瘤病毒DNA阴性的患者，我们建议在再次移植前不常规行移植肾切除(弱，C)。
参考文献：
1. Kotton CN, Kamar N, Wojciechowski D, et al. The Second International Consensus Guidelines on the Management of BK Polyomavirus in Kidney Transplantation. Transplantation. 2024 Apr 12.
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