温医大药学院黄志锋课题组在细胞生长因子FGF与糖尿病研究领域取得重要进展

12月14日，Nature Communications（自然·通讯，IF：14.919）在线发表了我校李校堃院士团队黄志锋教授课题组研究成果“Paracrine FGFs target skeletal muscle to exert potent anti-hyperglycemic effects”,该研究揭示了旁分泌蛋白FGF4通过上调骨骼肌葡萄糖转运体4的表达和细胞膜转位，增加骨骼肌葡萄糖摄取以抵抗T2D（2型糖尿病）的作用及分子机制，为T2D及相关代谢性疾病的治疗提供了一种全新的候选药物分子。

国际糖尿病联盟（IDF）的数据显示，目前全球约有10%的成年人罹患糖尿病，数量达到惊人的5.37亿人。我国成年人糖尿病患病率和人数更是位居世界首位，由2011年的9000万人骤然增长到2021年的1.4亿人，其中90%以上人群为T2D。目前，有关T2D的治疗药物存在不同程度的不良反应，迫切需要发掘更多的新靶标和新药物。

黄志锋教授课题组近年来持续关注细胞生长因子FGF与代谢调控的关键科学问题。本次研究通过对多个FGFR1c同源旁分泌FGF配体的测试，发现一个全新的FGFs家族成员——旁分泌蛋白FGF4具有与FGF1相似的抗糖尿病功效，进一步对FGF4和FGF1降糖机制进行解析发现，骨骼肌是旁分泌FGFs发挥糖代谢调控功能的主要靶器官，而肌肉细胞表面高表达的FGFR1c则为介导FGF4/FGF1降糖活性的关键受体，FGFR1c接受FGF4/FGF1信号后激活PLCg并通过第二信使IP3促进胞内钙离子内流，激发CaMKK2-AMPK信号通路，促进肌肉细胞中葡萄糖转运蛋白GLUT4的表达上调和跨膜转运，从而发挥显著降糖效应。这一新的分子级联传递过程完全区别于经典胰岛素信号通路，为FGF不会引起胰岛素的低血糖不良反应提供了科学解释。

基于上述发现，黄志锋课题组还阐释了内分泌FGF21降糖效应弱于旁分泌FGF4/FGF1的分子基础，即肌肉细胞不表达内分泌FGF21所需的共受体bKlotho，因而无法通过激活骨骼肌FGFR1c通路而调控糖代谢水平。研究还发现，长期FGF4给药可抑制脂肪巨噬细胞浸润和炎症，显著改善机体胰岛素抵抗且不会引起组织增生等不良反应。

这项研究首次较为全面的阐释了旁分泌FGF调控血糖和改善胰岛素抵抗的药理机制，为防治T2D及相关代谢性疾病提供了新思路和新策略，相关工作得到了国家自然基金委重大研发计划、面上项目及国家科技部重点研发计划等的支持。黄志锋教授为本文最后通讯作者，穆萨教授、复旦大学附属中山医院任俊教授、中国医学科学院北京协和医学院李平平教授为论文共同通讯作者，我校青年教师应磊和博士研究生王璐瑶、郭凯文、侯煜姝为共同第一作者。

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温州医科大学

作者 | 牛建楼

来源 | 药学院

编辑 | 二師妹飽了

初审 | 卞成德

终审 | 王建波

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