阿尔茨海默病的ATN诊断标准重塑血管性认知障碍诊治

作者：徐俊  首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心 认知障碍科；国家神经系统临床医学研究中心

2018年1月，FDA推荐今后的阿尔茨海默病临床试验应用由（美国）国家老年研究所（National Institute of Aging，NIA）和阿尔茨海默病协会（Alzheimer's Association，AA）提出的AD的ATN研究作为诊断标准（简称为ATN标准），这是对近20年来，AD的生物标志物组合指导AD临床早期干预标准化的重要突破。

ATN标准中的生物标志物包括：Aβ（A）；病理性Tau，包括总Tau和磷酸化Tau（T）和神经变性（N）。ATN标准是长期以来经过多项临床病理对照研究综合验证了认知功能损害演变、影像学、脑脊液检查及Aβ-PET和病理的相关性，在2011年NIA-AA的AD系列诊断标准基础上提出的，旨在为基础和临床研究人员提供标准化观察指标组合，希望将AD病理所导致的轻度认知障碍从非AD导致MCI人群中区分开来，甚至可以识别出更早阶段（30～50岁）的AD病理相关的主观认知损害人群，从而实现早期干预（图1）。

该观点发表在2017年Lancet杂志上，得到痴呆预防、干预和照料国际委员会（The Lancet International Commission on Dementia Prevention，Intervention and Care）的声明支持：全球超过三分之一的痴呆患者可通过生活方式干预控制风险因素得到预防，通过对9项可改变的风险因素的干预，可以减少老年期痴呆患病率。该声明强烈建议，中老年人应积极治疗高血压，以降低痴呆的发病率，其他干预措施包括加强青少年教育、定期锻炼、保持社交、戒烟，控制听力损失、抑郁、糖尿病和肥胖。此外，关于饮食因素、饮酒、视力障碍、空气污染和睡眠对于认知功能障碍的影响还需要更多的数据支持。

基于AD生物标志物演变的早期干预倡议之前已发表在2016年Neurology杂志，梅奥诊所的Clifford R. Jack教授等推荐应用无偏倚的ATN分类系统，通过对ATN生物标志物组合应用多种评估方法（PET、脑脊液检查、MRI等），给予阳性或阴性的定性描述。经过2年左右的广泛同行讨论后，2018年ATN标准被NIA-AA推荐为开放性的AD研究标准框架，在今后临床研究中，应同时关注血管性损害、炎性机制、非AD病理学共存的情况。尽管多数医院囿于设备限制，还不能在临床患者诊治中常规应用ATN标准，但是研究型医学中心已经探索建立基于ATN的认知功能障碍患者管理流程的升级改造。

荷兰阿姆斯特丹日常检测AD生物标志物（AD biomarkers in daily practice，ABIDE）研究显示：经过Aβ-PET检查的507例患者，包括临床诊断164例（32%）AD型痴呆，70例（14%）非AD痴呆，114例（23%）MCI及159例（31%）主观认知功能减退患者；其中125例（25%）修正了诊治方案，这些患者中65.6%（82/125）为Aβ阴性，34.4%为Aβ阳性（43/125）。这项前瞻性诊断研究强烈支持：有条件应用ATN标准可以提升临床诊断水平。

ATN标准（表1）强调以Aβ阳性为首选必要条件，不管患者是认知功能正常、MCI还是痴呆，只要脑内Aβ沉积阳性，就纳入AD疾病谱系（Alzheimer’scontinuum）。只要同时有Aβ和病理性Tau沉积，不管临床症状如何，都可以诊断AD。反过来，即使临床再典型，再像经典的AD表现，在缺乏Aβ和Tau相关的生物标志物支持的情况下，都不可以做出“可能AD”的诊断，而代之以AD临床综合征（Alzheimer'sclinical syndrome）。

新标准明确以Aβ阳性与否区分AD和非AD性认知功能障碍，也因为老年人群Aβ高阳性率，从而对现有血管性认知功能障碍多个亚型有重塑意义。首先就是CAA的Aβ-PET阳性特点，按照ATN标准也属于AD的临床表型。作为老年常见SVD亚型，CAA临床表现包括脑出血、认知功能障碍、短暂性局灶性神经系统发作（transient focal neurological episodes，TFNE），CAA相关炎症（cerebral amyloid angiopathy-relatedinflammation，CAARI）等。

顾小花等回顾性分析了2010-2011年外科手术治疗的46例自发性ICH病理标本中CAA表达情况，其中8例（男5例，女3例）确诊为CAA，占17.39%。唐亚娟等对全国30家医院的105例ICH患者进行刚果红染色和Aβ免疫组化染色，证实15例为CAA，占14.29%。Farid等认为，Aβ-PET扫描阳性是CAA的诊断标志物，进一步对比多模式MRI以及联合Tau-PET可以更准确鉴别纯粹AD、AD+CAA等AD不同亚型。

从AD的病因学角度，Aβ不太可能是疾病的“始因”，衰老背景下的血管危险因素、炎症、病毒感染，甚至肠道菌群失衡等都可能促进Aβ的病理性积聚/清除障碍。因此，从可干预因素管理角度探讨ATN标准在不同认知功能障碍人群的早期干预价值，也进一步强化了血管危险因素管理对于降低全因认知功能障碍/痴呆发生率的重要价值。Jennifer S. Rabin等发表了哈佛老年脑研究（Harvard Aging Brain Study，HABS）的阶段性结果，发现血管危险因素和Aβ相互作用，共同导致了病理性Tau的升高。随访3.26年的收缩压干预-降压后记忆及认知功能（Systolic Blood Pressure Intervention Trial Memory and Cognition INDecreased Hypertension，SPRINTMIND）研究表明：强化降压可以降低各类MCI（约19%）及痴呆（约15%）发病率。

综上所述，基于“Aβ假说”而产生的ATN标准，寄希望于在AD临床前期阶段进行有效干预。第1阶段：仅有Aβ沉积；第2阶段：Aβ沉积＋神经元损伤；第3阶段：Aβ沉积＋神经元损伤＋轻微认知功能下降。但是诸多研究已经提示，AD作为多因素、多病理途径参与的复杂脑疾病综合征，不顾诸多单一靶向清除Aβ的药物临床试验不断失败，并不可取，近代西方医学的“某基因-某蛋白-某疾病”的简单还原论必将陷入误区。有效转变思路，从有效管控血管性风险因素、共病、生活方式等可控的风险因素开始，可能会取得AD干预研究的突破；努力建立以“前瞻性、多中心、多学科、大样本、真实世界数据”为基本特征的中国认知队列研究，为攻克AD带来希望的曙光。

来源：2019年第14卷第2期《中国卒中杂志》

转自：天坛会