神经综述 | 血管性帕金森综合征的临床特征及诊治研究进展

血管性帕金森综合征（VP）是一种由脑血管病变引起的帕金森综合征。1929年首先由Critchley提出并称之为动脉硬化性帕金森综合征，其临床特征为僵硬、轻度躁狂、步距小、无静息震颤，通常表现为双侧帕金森体征与假性延髓麻痹、痴呆、尿失禁、锥体束征和小脑体征。由于缺乏相关病理损伤，其定义受到了质疑。1987年Thompson和Marsden经过研究重新将其命名为“下半身帕金森综合征”，强调VP与帕金森病（PD）明显区别的临床特征，即VP是以双下肢步态障碍为主要表现的帕金森综合征。现在临床普遍接受VP作为一种独特的异质性临床实体而存在。

国外一项研究指出，VP已成为第2种帕金森综合征亚型，每年发病人数为3.2/10万人，男性发病率是女性的2倍。由于缺乏明确的诊断标准，VP的真实发病率和患病率尚不清楚，可以预测的是，随着人口老龄化及脑血管病发病率的上升，VP的发病率与患病率也会有所上升。因此，VP的诊断及治疗也更为迫切。现将其临床特征及诊治的研究进展综述如下。

VP的发病机制

VP的发病机制目前尚未完全阐明，Critchley首次提出时认为其主要病变为大脑苍白球的病变和少量黑质的病变。进一步的病理及影像学的研究表明，VP是由基底节区（特别是壳核或腭部）、中脑或与额叶皮质有关的缺血性或出血性病变引起，与帕金森综合征相关的大脑区域包括皮层下白质、基底神经节、丘脑和上脑干等受到上述病变的影响，从而产生相应的临床症状。VP没有特异性病理改变，研究发现VP的病理改变在大脑中主要表现为腔隙性梗死及广泛脑白质损害，并伴严重的少突胶质细胞脱失，在血管中的主要病理改变为脂质玻璃样变性等小动脉硬化。

目前研究VP的发病机制主要是围绕黑质纹状体通路损伤与脑白质损伤两方面来进行。

Vizcarral等研究表明黑质或黑质纹状体通路的缺血性或出血性病变是唯一被证实可持续导致VP的病理改变，而黑质纹状体通路的病变主要通过123I-FP-CIT单光子发射计算机断层成像（SPECT）显示突触前多巴胺转运体缺乏情况来反映。最近国外Mantese和Hainzenreder研究为黑质纹状体通路损伤的理论提供了证据支持，并首次通过MRI发现了黑质中累积的神经黑色素。此外，有病理研究认为VP的机制可能是血管损伤破坏皮质基底神经节连接，导致皮质-纹状体-苍白体-丘脑-皮层运动环路损伤。

既往研究表明，VP患者步态障碍与胼胝体前部正常白质结构完整性的缺失密切相关。最新研究则发现步态障碍与胼胝体前1/3白质损伤联系更密切，胼胝体的前1/3包括连接双侧前额叶、运动前区和辅助运动皮层的纤维，这些纤维在控制步态模式中起着至关重要的作用。

关于VP非运动症状的研究较少，目前研究认为VP患者的认知障碍与尾状核和扣带皮层之间的功能联系减少有关。

VP的临床症状

VP是一种异质性的帕金森综合征，其发病年龄平均晚于PD 4~10年，病程较PD短，且男性多于女性，其临床表现复杂多样，缺乏特异性。

1. VP的运动症状表现

VP一般隐匿起病，呈进行性发展。其临床主要表现为以步态障碍为特征的双下肢帕金森综合征，表现为起步困难、步伐缓慢、早期姿势不稳、冻结步态、跌倒，少见静止性震颤及上肢症状。VP典型体位异常表现为躯干、腿部的僵直，以及行走时膝盖和髋部的伸展。

步态障碍是VP最早出现的典型症状，表现多样缺乏特异性。既往研究报道步态障碍可能为90%的VP患者的初始症状，而仅为7%的PD患者的初始症状。有学者认为VP是多个小血管梗死（腔隙状态或Binswanger病）的结果，特别是累及额、顶叶和基底节区域，大约50%的患者有冻结步态。同时VP冻结步态与PD冻结步态表现有所区别，VP患者从椅子上站起来时，几乎都表现为宽基步及体位不稳定，全部站起期间，广泛而不稳定的站姿是一个敏感但不特异的标志。最新研究通过对15名健康受试者、15例特发性PD患者和15例VP患者步态跨步研究分析发现，VP患者步态特征典型表现为步速较慢，步幅较短，足间隙自由角度较低，跨步变异性较高。

此外，探索VP新的特异性表现是目前另一研究方向。有学者认为VP通常开始于额叶步态紊乱，因此，原始反射可能反映了VP患者的额叶功能障碍，通过研究发现VP患者的病理反射发生率明显高于PD患者，在VP患者中，鼻口反射和掌颏反射更常见，鼻口反射和掌颏反射对诊断VP的敏感度和特异度分别为84%和82%。

2. VP的非运动症状表现

认知障碍、疲劳、精神症状是VP患者最常见的非运动症状，睡眠障碍、泌尿系统和胃肠系统症状以及疼痛发生率次之，其中认知障碍是VP患者首要的非运动症状。然而由于缺乏特异性，很容易被忽视。

Colosimo等在83例临床诊断的VP患者中发现61例存在注意力和记忆障碍，且这些认知障碍在病程早期即可出现。Vale等则发现VP认知障碍与血管性痴呆关系密切，通过对15例VP患者研究发现其均有认知障碍，80%符合可能的血管性痴呆的诊断标准；VP认知障碍通常表现为皮层下功能障碍，表现为执行力障碍，其注意力、计划、判断、目标导向行为、抽象思维、语言流畅性等方面均受到不同程度的损害。Glass等对28例VP患者的研究发现，一半的患者伴有认知障碍，半数以上的患者还存在尿路症状、便秘、情绪障碍和睡眠障碍等问题，1/4的患者存在直立性低血压，但与PD患者相比，VP患者极少出现视幻觉。同时VP患者嗅觉功能也明显好于PD患者及其他非血管性帕金森综合征患者。

VP的影像学表现

传统观点认为VP的影像学表现主要以脑血管病变为主，缺乏特异性。主要包括：脑白质或基底节区多发的腔隙性脑梗死、皮质下动脉硬化、广泛的脑白质病变、侧脑室扩大等。近年来，国内外研究学者尝试通过不同的成像技术研究VP的特异性影像学表现。

有研究通过123I-FP-CIT影像技术定量方法来评估黑质纹状体功能，即以123I标记的相关衍生化合物为示踪剂行纹状体突触前多巴胺转运体显像，结果表明PD显示示踪剂摄取显著降低，而VP一般显示示踪剂摄取正常。但当脑血管病变损害了纹状体突触前末梢时，VP也可显示示踪剂摄取下降，表现为轻度对称性减少或单侧摄取减少。

最新的研究则通过磁共振体积形态测量VP尾状核和白质高信号的体积，结果表明与正常组和PD组相比，VP组患者的脑白质高信号病变区和尾状核体积较高且两者呈正相关，该研究将脑部磁共振成像使用算法Morphobox进行基于体积的形态学测量，对每个患者自动提取绝对体积，统一标准到总颅内体积，即：标准化体积=100×（脑结构绝对体积/总颅内体积），并以百分比表示，结果显示尾状核与高信号的脑白质体积最佳截断值分别为0.67%和1.11%，尾状核肥大和高信号脑白质病变提示血管疾病引起的形态重构。

针对VP较少出现上肢症状这一特征，有学者尝试利用三重经颅磁刺激技术评估上运动神经元的受累情况来提高VP诊断的敏感度，研究结果表明VP组三重经颅磁刺激术振幅比明显低于PD组和对照组。
不同的成像技术拓宽了VP的研究途径，但由于没有明确的病理损伤标志物及样本量小等局限，未来还需要进一步进行高质量的临床研究。

VP的诊断

由于VP的病理生理及发病机制尚未完全阐明且临床表现缺乏特异性，临床诊断相对困难，还未形成世界公认的临床诊断标准。Zijlmans等2004年提出的VP临床诊断标准被广泛接受。2017年《中国血管性帕金森综合征诊治专家共识》继续沿用此标准。2018年美国血管性帕金森综合征亚型定义的最新诊断方法专家组会议更新了VP的亚型诊断，将VP又继续细分为3个亚型，在综合此前的诊断标准前提下，增加了对混合重叠的帕金森综合征的诊断：

（1）卒中后急性或亚急性起病的VP亚型：于卒中后急性起病或1年内逐渐发病，主要由黑质或黑质纹状体通路病变损伤引起。表现为对侧肢体帕金森综合征的急性或亚急性发作，典型的症状不对称，非进展性，并对多巴胺能药物起反应。

（2）最常见的隐匿性起病的VP亚型：由皮质下脑白质损害引起，以进展性帕金森综合征多见，伴随显著的姿势不稳、步态损伤，僵硬以下肢为重，存在上运动神经元体征（上肢症状较少出现）、假性延髓性麻痹、皮质脊髓症、吞咽困难、构音障碍、认知和泌尿系统症状以及对多巴胺能药物反应不良。

（3）VP与PD或其他神经变性疾病导致的混合重叠的帕金森综合征：存在脑血管疾病的影像学证据，同时在临床诊断标准上符合PD、弥漫性路易小体病、进行性核上性麻痹、多系统萎缩、皮质基底节综合征。

VP的治疗与预防

1. 西医治疗

VP患者中一部分人对多巴胺能药物治疗有效果，这可能与脑血管病变损害了黑质纹状体通路有关，但这种病例是少数。对于大多数由脑白质病变引起的帕金森综合征患者，多巴胺能药物和其他的药物及物理治疗效果不佳。同时长期用药可增加耐药性，临床疗效明显降低，还可引起不同程度的不良反应。尽管如此，多巴胺能药物仍是目前应用最广的药物。

目前，临床治疗研究中一些研究者尝试用依达拉奉、丁苯酞等联合多巴胺能类药物进行治疗，但疗效有待进一步论证。针对VP患者的肢体运动障碍，既往研究表明，维生素D可以减少VP患者髋骨骨折和跌倒次数，这可能与维生素D通过改善Ⅱ型肌纤维的萎缩以及增强肌肉力量有关。

最新有研究表明通过核心稳定训练（上腹肌训练、下腹肌训练、侧腹肌训练和腰背肌锻炼）、颈部训练、下肢训练及平衡训练可明显改善VP患者的步行功能，但考虑VP患者常合并脑血管病，故还需要进一步对脑血管后遗症遗留的相关步态障碍与VP特异性步态障碍之间进行区分，以期提高临床研究的准确性。

2. 中医治疗

中医把VP归结于“颤证”，中医治疗主要是从针灸和中药两方面进行探索。夏毅等与季庆玲等以补益肝肾、熄风的治法分别应用针灸和中药治疗VP，结果都显示了良好疗效。许婉莹等用熟地通络汤联合针刺治疗血管性帕金森综合征患者，结果提示疗效确切，改善了患者的脑血流、认知功能、脑电功能。此外还有其他中医疗法，结果尚需高质量临床试验证实。

3. 预防

血管性帕金森综合征是一种与脑血管病相关的异质性综合征，预防VP的关键在于警惕脑血管疾病，因此，对于脑血管病的积极治疗及预防至关重要。治疗上主要以抗血小板聚集、改善循环、改善脑细胞代谢为原则，积极控制导致脑血管病的危险因素，做好脑血管病的二级预防，定期锻炼及清淡饮食。

总结

VP是由于脑血管病变引起的一种异质性临床综合征，其病理、发病机制及临床表现与PD有所区别。尽管VP的病理及发病机制尚未完全阐明，但仍然有越来越多的研究对其关注，探索其伴随的步态异常的特点、发病机制及其特异的影像学表现，VP的3个诊断亚型的提出也是对其认知逐渐深入的体现。但同时也发现，对VP的临床研究病例数均相对较少，缺乏大样本对照研究，故经过科学设计的前瞻性研究可能是未来提高研究质量的一种途径。

目前，VP尚无特异性治疗方法，而黑质纹状体通路的损伤和血管因素对其发病有重要影响，提示多药联合，尤其是具有多作用靶点的中药的联合治疗可能是一个有希望的研究方向。

郑茂凤, 时晶, 李婷, 徐筱青, 田金洲. 血管性帕金森综合征的临床特征及诊治研究进展[J/OL]. 中华脑血管病杂志(电子版), 2022, 16(05): 347-350. DOI: 10.11817/j.issn.1673-9248.2022.05.011

文章来源于《中华脑血管病杂志（电子版）》

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