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试验性的基因疗法，是美好的前景，还是无良的骗局？
The following article is from 返朴 Author Idobon
一个月前，北医三院医生张煜公开质疑上海新华医院对一位胃癌晚期病人的治疗方案，掀开了国内肿瘤治疗领域的黑幕——效果未经证实的NK细胞疗法，被高价推销给绝望的晚期癌症病人。
在十几年来热度不减的抗衰老研究领域，也发生着性质类似的事情。缺少前期数据、效果未经证实的基因疗法，直接找人来试，直接从人身上采数据。为了逃避FDA的监管，这些试验性治疗都放在境外进行。那些斥巨资以求健康长寿的患者，并不清楚自己在承担什么样的风险。
这是一项治疗由衰老引发的痴呆（多为阿尔兹海默症）的研究。据媒体STAT查证，去年，有6名老年痴呆患者前往墨西哥接受了抗衰老基因治疗。病人的身份不可考查，但可以查到BioViva公司2019年发布的邀请信，招募10名轻到中度阿尔兹海默症患者到墨西哥城接受“一次注射”的基因疗法研究。在NUS的网络会议中，Parrish称，希望基因治疗能够逆转（reverse）人类的衰老。
BioViva的战略规划总监（director of strategic planning）Dave Kekich向STAT确认已有6个人接受了治疗，并表示这些人必须证明自己有痴呆症状才能参加治疗试验。Kekich称：“这是一项海外医疗旅游业务，旨在对试验性疗法进行检验。”
如果这一切属实，这将是全球第一例公开的、用基因疗法治疗老年痴呆的临床研究。虽然抗衰老基因疗法的疗效未经证实，还是有许多不顾一切想要延长寿命的人走跨境旅游的通道来接受这一针，永远地改变体内的基因。
衰老是病吗？
自古以来，生老病死是每一个人类个体无法逃避的命运，而“永生”也是人类未曾放弃过的梦想。
上世纪70年代末，三位科学家Elizabeth Blackburn、Carol Greider和Jack Szostak发现染色体末端的端粒（telomere）中有一段独特的DNA序列可以保护染色体免于退化。而一种叫做“端粒酶”（telomerase）的酶制造了端粒。当端粒酶活性很高，端粒长度维持，就可延缓细胞衰老，癌细胞正是这种情形。这些研究工作为三人赢得了2009年的诺贝尔生理学或医学奖。至此，可以说人类揭开了衰老的奥秘。
那么，是否能人为控制端粒长度，延缓衰老呢？一切远非想象中那样简单。端粒酶是一把双刃剑：当端粒酶被激活后，细胞可呈现无限增殖的能力，也就是所谓的癌细胞。在绝大多数癌症中，都能观察到端粒酶活性增高。
至今，FDA并没有把衰老定义成一种疾病。很多在临床研究中的抗衰老疗法，针对的其实都是某些和衰老有关的特定疾病。
但Parrish认为，衰老本身就是一种疾病——换言之，衰老可以被治疗。可以用基因治疗的方式，为人体细胞补充一些遗传密码，延长他们的染色体、形成更强的肌肉、催生更多的蛋白质以抵抗氧化应激（oxidative stress，导致衰老的原因之一）。
近年来，转基因技术（将外源基因转入受体生物细胞并表达之）充分发展，像BioViva这样的小公司也有可能将其应用于抗衰老研究。但是，Parrish不想等待。现有的规定要求，在代价高昂的人体试验之前，必须靠大量的实验室研究和动物研究去确定基因疗法是否适用于人类。这可能需要十几年，甚至几十年。
Parrish可不想等几十年。她在一次采访中说：“基因技术的强大已经摆在那儿了，我们却没法驾驭它，因为没人能筹到那么多钱把这些有争议的疗法用到临床试验上。”依她的想法，FDA应该有放宽监管，只要患者愿意尝试，就应该允许医生把动物模型中有效的疗法用在人身上。但是，FDA不可能那么做，所以把病人送到海外治疗就是最佳方案了——起码能启动人体试验进程，不用再停滞、等待了。
“只要有了第一份人的数据，才能吸引到投资人，有人投资这项技术，就能让全世界都享受到它的好处。”Parrish践行了自己的理念——她背着家人偷偷打了100多针，接受了一种试验性基因疗法。
跨境医疗，虚虚实实
基因治疗（gene therapy）的想法首次发表于1972年。它是指用无害的病毒将正常的没有突变的基因运输到有基因突变的患者体内，正常基因表达取代有基因突变的有病基因。经过几十年的发展，曲曲折折，还发生过几起试验致人类被试死亡的事件，最终，FDA于2017年批准了第一种基因治疗药物LUXTURNA，用以治疗一种罕见的遗传性失明。此后，至少有9种基因疗法在美国上市，用于治疗某些类型的癌症和一些遗传性孤儿病。
端粒酶的功能被发现后，湾区生物科技公司Geron Corporation的科学家于1990年代初绘制出了人类端粒酶的基因图谱。这一团队的领导者名叫Bill Andrews，数年后，他设计了一种病毒，可以在人体内表达端粒酶。这些病毒就是注入Parrish体内的病毒载体。
“我当时不知道她是要打给自己的。”Andrews在接受SATA采访时如是说。然而，2015年Parrish接受注射了Andrews设计的病毒载体后，两人立刻开始筹划在BioViva名下开设海外基因治疗诊所。到2017年，两人的计划逐渐夭折，Andrews将他的技术转让给了另一家公司Libella Gene Therapeutics。
起初，Libella公司尝试招募患者，参加其端粒酶基因疗法的付费试验。公司称试验会在印度进行，治疗中晚期阿尔茨海默症。在2019年的一次采访中，Libella首席执行官Jeff Mathis告诉STAT记者，首位患者的预期治疗费用为1100万美元。
不过这个试验似乎最后泡汤了。Libella公司转而尝试在哥伦比亚开展小规模端粒修复试验，每位患者收取100万美元的基因治疗费用。在《麻省理工科技评论》（MIT Technology Review）2019年的采访中，公司高管称他们已经招募了两名患者；但是在最新的STAT采访中，Andrews表示还没有人接受过这一治疗。
在此期间，BioViva的业务转向了生物信息学，为那些赞助研究的公司分析试验数据。其最大的合作伙伴是Integrated Health Systems（一体化健康系统，简称IHS）。IHS是一个中介系统，将患者介绍给在美国境外行医的、愿意提供未经验证的试验性疗法的医生。在社交媒体上，IHS自称有“一群基因治疗专家”。而在IHS的官网上，仅列有一位医生——一个叫做Jason R. Williams的放射科医生，他也是BioViva公司的首席医疗官，还在墨西哥城经营着一家“Williams癌症研究所”（Williams Cancer Institute），开设癌症免疫治疗业务。
Williams使用试验性疗法的前科相当久远。2012年，他成立了一家名为Precision StemCell的公司，向绝望的患者提供未经验证的干细胞疗法，治疗范围涵盖了脊髓损伤、渐冻症（ALS），甚至儿童遗传性失明。同年，明尼苏达大学（University of Minnesota）的生物伦理学家Leigh Turner给FDA去信，要求FDA干预此事。后来，Williams在一次采访中称，FDA要求他停止治疗，必须取得监管机构的批准，他便于2013年停止了试验性干细胞疗法。
此后，Williams他转赴哥伦比亚首都波哥大开设诊所，并成立了一家名为Neuralgene的公司，声称正在测试一种治疗渐冻症的基因疗法。据公司官网显示，Williams随后将公司迁移至墨西哥，任CEO兼研发总监，网站没有列出任何其他员工。
2019年7月，BioViva在YouTube上发布视频，宣布IHS正在启动一项端粒酶基因疗法研究，寻找轻到中度阿尔兹海默症患者参加治疗，并发布了IHS计划的Facebook主页。8月，BioViva向它的关注者发送了一封宣传这项研究的邮件，并称公司将为患者免费治疗，6万2千美元的治疗费用将由一家专门赞助抗衰老研究的非营利组织——Maximum Life Foundation基金会承担。
巧的是，Maximum Life Foundation基金会的总裁兼CEO，正是上文提到的BioViva的战略规划总监，Dave Kekich。
HIS的答疑（FAQ）和签名表提供了HIS计划的详细信息：研究将在墨西哥城的“Williams癌症研究所”（Williams Cancer Institute）进行；参与者旅费自付；到达后即接受一次端粒酶基因疗法，用以“焕活”（rejuvenate）大脑中的小胶质细胞。整个治疗过程大约一小时，但建议患者停留4到5天，以防发生不良反应。这些文件表明，HIS计划早在2019年春就筛选出了参与者，并计划于当年四月到十月间安排治疗。
据IHS计划描述，参与研究的都是50岁以上的健康人，可能被诊断为阿尔兹海默症，有可靠的看护人随行陪伴。HIS要求申请人必须参与整个研究过程，以确保研究结果可推广至更大范围的人群。答疑中写道：“能申请并参加本研究是一项荣幸。”
STAT媒体将自己找到的一切有关IHS计划的材料交给明尼苏达大学（University of Minnesota）的生物伦理学家Leigh Turner审查。Turner是研究医疗旅游行业的。他说，这些材料所使用的语言对可能有效的治疗方法极尽吹捧，会误导并操纵参与者。根据临床研究的规范，研究人员在招募参与者之前，必须在Clinicaltrials.gov之类的数据库中向公众披露经过批准的研究设计和方法。披露清单应描述患者将要接受什么样的药物、给药的剂量、给药的频率，实施研究的地点、管理研究的方式，衡量治疗效果的标准，如果试验开始出错，何时终止研究。
这一切，IHS的材料几乎一句也没提。
Turner说：“我所看到的一切都表明，该研究进行的临床试验是没有预防措施的、不可信的。”
Parrish和Williams彼此相识已久，尽管他们很少会面。两人一起出现在BioViva的YouTube频道的多个视频中，谈论抗衰老的不同遗传学方法。在这些对话中，Parrish时不时会提及自己公司与罗格斯大学（Rutgers University）的合作研究。而在其他的视频中，她还提到了哈佛大学的George Church。
浮出水面的大佬
2018年，BioViva开始资助罗格斯大学微生物学家朱桦（Hua Zhu）对疱疹病毒的研究工作。助工作。在过去几年中，朱桦团队一直以小鼠为实验动物，对一种重组巨细胞病毒（recombinant cytomegalovirus）进行测试，看它是否能替代常用的腺伴随病毒（AAV），作为基因治疗的载体。朱桦向STAT记者介绍了实验室一项尚未发表的工作：他们用装载了一些抗衰老基因（包括端粒酶）的重组巨细胞病毒感染小鼠，结果显示，与对照组的小鼠相比，注射了携带抗衰老基因的重组巨细胞病毒的小鼠的寿命延长了约40％，效果“非常显著”（very significant）。
哈佛大学罗伯特·温斯罗普基因学讲座教授George Church一直在参与朱桦实验室的小鼠研究，在实验室即将发表的论文中，Church位列共同作者（co-author）。同时，作为全球知名的基因工程学家，Church至今一直担任着BioVova的科学顾问。在接受STAT采访时，他说他知道BioViva一直对端粒酶基因疗法的临床试验感兴趣，但他并不清楚公司合作伙伴在为墨西哥的试验疗法付费。
2015年，Church实验室曾接受并分析了Williams在波哥大试验中采集的Parrish的部分血液样本。STAT追问他是否收到了来自IHS计划的老年痴呆患者的样品和数据，Church否认了。
生物伦理学家Turner担心，像Church这样的名人科学家正在为一项可能危害人们的行动提供信誉——脱离监管的人体临床试验会给被试带来极大的风险。Turner认为：“这些公司的活动从许多方面看都令人不安，你不会希望知名研究机构的学者为它们提供保护功能（protective function）。” “因此，如果他（George Church）打算让这样的企业借用自己的名字，就有责任阻止它们做错事。”
对此，Church回应说：“对罗格斯大学（与众不同的）小鼠实验提供一点帮助，是不是就算‘提供了保护功能’？”“过去我曾强调要支持一些适当的临床试验，现在我仍然这样强调。”
几天前，IHS计划在墨西哥的六人试验被STAT公开后，Church联系了Parrish。他对STAT说：“我认为媒体的评论是有道理的，因此我已联系了Liz，希望进一步澄清并改变某些方面。”
是谁向IHS提供了试验材料？
诡异的是，到现在为止，没人知道IHS计划是在哪里获取治疗所需的病毒载体。朱桦称，他的实验室只做小鼠，他也从未参与过用于人类的病毒载体研究。Parrish也说BioVivo没有提供试验材料：“我们没有能力制造载体。”她说，她的小组所扮演的角色是分析6个病人的治疗数据。
加州生物技术公司Virovek供应着全美大多数科研机构所需的腺伴随病毒载体（AAV），有没有可能是它？STAT前往询问它是否为IHS或Williams的任何一项试验提供材料，Virovek也没有回应。
通常，FDA对基因疗法所用的载体也有很高的要求。载体的生产工艺是一个成功的基因疗法的重要部分。载体的纯度和完整性直接影响基因疗法效果和毒性。生物科技公司Solid Bioscience有一项针对杜氏肌营养不良症的基因疗法，临床出现严重副作用被FDA暂停将近一年，直到他们改进了病毒载体的生产工艺，才被批准重新开始临床试验。
不知道病毒载体的来源，这6位患者得到的安全保障更加微渺了。
但试验的主办者们并不在意这些。最重要的是，他们马上就要有数据了。
Parrish说，她的小组已经对这批患者跟踪了8个月，她希望六月初能与公众分享这8个月的数据结果。
Andrews无法掩饰心中的欢喜：“我渴望看到数据。”尽管他现在已经是BioViva的竞争对手，但他希望现在能看到他的理念成真。
相比之下，Church显得较为谨慎。他很清楚，“目前端粒酶疗法只在动物身上有效”，这项技术是否成熟到可以在人身上使用，还是个很复杂的问题。学界最大的担忧是端粒酶能够把健康的细胞转化为无限分裂的恶性细胞，导致癌症。同时，他的谨慎伴随着乐观：“我认为问题还是在于端粒酶。我不会掩饰问题，我不确定现在能不能用于人，但是快了。很快了。”
这位资深基因工程学家也应该很清楚，如果动物实验的结果都能在人身上轻易重复，现有的大部分疾病早就被攻克了。要证明一种药物对人安全有效，必须经过严谨的临床试验，不是随便给几个人试试就能下结论的。
参考资料：1.https://www.statnews.com/2021/05/03/six-patients-with-dementia-went-to-mexico-for-unproven-gene-therapy-biotech-ceo-claims/2.https://www.technologyreview.com/2019/12/06/131657/buyer-beware-of-this-1-million-gene-therapy-for-aging/3.https://www.technologyreview.com/2015/10/14/165802/a-tale-of-do-it-yourself-gene-therapy/
来源：返朴
作者：Idobon
责编：李珊珊
校对：臧恒佳制版：舒茜
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