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每天口腔喷两下,能防尿路感染?

服务医者改善医疗 医学界 2024-05-30

编者按:这是“医学界”推出的关注医学前沿的文章。本文讲述了复发性尿路感染疫苗研发的最新进展。点击文末“医学前沿”专栏合集,可以了解更多往期内容。


撰文丨燕小六


4月初,复发性尿路感染(rUTI)防治传出好消息。

在彼时召开的“2024年欧洲泌尿外科协会年会(EAU2024)”上,研究人员报告一款口腔喷雾疫苗MV140的随访结果,称54%的受试者在给药后的9年随访中,没有复发尿路感染,无人报告明显副作用。该随访将于今年年末公布全部结果。

皇家伯克郡NHS基金会信托基金是英国最大的综合医院基金会信托基金之一。该机构泌尿科顾问医师杨博(Bob Yang)是前述研究的主要负责人之一。他告诉“医学界”,看到结果时,他和团队都很惊喜。“这很可能改变尿路感染预防的游戏规则,显著减少抗生素应用。”

皇家伯克郡NHS基金会信托的泌尿科顾问医师杨博(Bob Yang)。图源/受访者提供


1年无感染率或达90.3%

MV140是一种全细胞热灭活疫苗,含有4种等剂量的灭活菌株,包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌和普通变形杆菌。这些菌株都是易致尿路感染的元凶。

它被做成喷雾剂型。每天两次喷在舌下,连用三个月为一次全程接种。由于其辅料含有甘油、氯化钠、人工甜味剂、水等,喷在嘴里能尝出菠萝味儿。

杨博告诉“医学界”,2015年,首个关于MV140安全性和有效性的研究发布。2年后,欧洲多个中心相继启动随机对照试验(RCT)研究。再接着,积极结果频出。

截至2023年3月,可检索的MV140和rUTI相关研究成果达73项。其中2015年的文章表明,MV140组1年内无rUTI率达90.3%,明显高于抗生素组。

此后3项涉及rUTI女性的观察性非对照研究显示,在MV140给药后随访的9-24个月内,用药组的无尿路感染率为33%–78%。还有几项针对男性、儿童、亚健康老年人或复杂UTI患者的研究均提示,用药后rUTI发生率显著下降,和/或改善生活质量。

数十项研究未发现严重的安全问题。少数接种者会出现过敏反应,包括嘴刺痛、腹部瘙痒、间歇性腹痛、轻度恶心等。也有一些罕见副作用报告,如胸部感染、阴道炎、真菌感染,但通常较轻。

“随着研究推进,我们开始思考,最早那批用药者怎么样了。”杨博告诉“医学界”,首批受试者年龄>18岁,有rUTI病史,即过去一年内至少发生三次尿路感染,或六个月内至少发生两次。入组时,他们普遍存在治疗难题。

这批患者曾给予研究团队极大信心。“他们用‘不可思议’形容用药后的感受。有些患者在随访时不停感慨,询问我们到底用了什么,效果很神奇。”

为了找到答案,杨博等分析了89人在过去9年的随访记录。包括他们自接种疫苗后的尿路感染经历,以及主动报告的副作用等。

结果显示,受试者的平均无感染期为54.7个月,其中女性为56.7个月,男性为44.3个月。超过一半的受试者(54%的女性和53%的男性)在接种后9年内,没有发生过尿路感染。在疫苗接种的3个月内,无人感染。

“总的来说,疫苗是安全、有效的。即使接种后感染了,也不太严重,大量喝水足以治疗。”杨博说。

多款疫苗挤进赛道

有同行对前述研究提出质疑,认为“样本量太小,差异值微不足道”。

Gernot Bonkat是瑞士Alta Uro泌尿外科医学中心教授,2021年至今任瑞士巴塞尔大学泌尿学教授。他则认为相关发现很有意义。“rUTI是一个巨大的经济负担。这项研究揭示了MV140疫苗的长期安全性和有效性等数据,令人振奋。未来,需要对更复杂的尿路感染、不同患者群体等,做进一步研究,优化疫苗接种策略。”

综合文献看,在疫苗预防rUTI这条赛道上,竞争者众。

上个世纪九十年代,全球首款口服胶囊型疫苗UroVaxom在欧洲启动研究,目前在一些欧洲国家获批上市。该疫苗含有18种选定的大肠杆菌菌株冻干裂解物,需连服90天。2016年一项统计指出,用药组的尿路感染数量、复发症状等,较对照组显著减少,且对抗生素治疗的需求明显降低。EAU“2024版泌尿系统感染指南”称,在短期随访(<6个月)中,口服该疫苗是预防rUTI的有效且安全的方法。

Urovac是一款专供女性预防用的阴道栓剂,含10种灭活病原体。它被证明能有效降低UTI复发率(RR0.75,95%CI:0.63–0.89)。

肌肉注射型ExPEC4V包括4种大肠杆菌成分。2017年,《柳叶刀-传染病》发布单盲随机对照研究,称肌注可引起针对4种大肠杆菌的显著IgG反应。相较于对照组,用药组的尿路感染数明显减少。

美国杜克大学医学院病理学、免疫学、分子遗传学与微生物学教授Soman Abraham于今年1月初告诉媒体,前述疫苗的成分、作用机理相似。

尿路感染或源于直接感染、淋巴感染、血行感染、上行感染等多种途径。上行感染是主要感染途径,粪原性病原体上行经尿道,通过菌毛或鞭毛在尿道定植并向膀胱迁移。而rUTI的致病菌可能有不同来源,肠道中相同或不同的尿路感染菌株能定植于膀胱造成感染。膀胱上皮中的细菌周期性重现,也会导致感染复发。

Soman Abraham指出,前述几款疫苗通过黏膜吸收,能增加淋巴细胞和巨噬细胞活性,激发免疫调节作用,产生特异性IgG抗体。这些抗体主要形成于人体黏膜。

杨博告诉“医学界”,因为给药方式不同,疫苗诱导的免疫反应存在有效性差异。比如,口服胶囊需通过消化道吸收,而非口腔黏膜吸收。而注射剂型有特定接种要求,不如口服的方便。

还有研究表示,前述给药方式或无法有效到达膀胱腔。相对于下尿路感染,疫苗可能对上尿路感染更有效。

对此,Soman Abraham等人提出新的给药策略。2021年3月PNAS发表其研究称,可以将疫苗直接注射到膀胱中。动物实验显示,膀胱免疫的小鼠能有效抵御大肠杆菌感染,并清除所有残留的膀胱细菌。

特殊人群研究已上线

谈及个人对rUTI的长期关注和研究投入,杨博解释:“因为患者太多,临床又缺乏有效办法。患者很痛苦,医生也很难。”

男女老少都可能出现rUTI,患者以女性居多。研究显示,40%的女性一生中至少患过一次尿路感染,并且有11%的18岁以上女性每年都会复发。病发时,患者会出现尿道灼热或疼痛,同时伴有频尿或紧急排尿感等,让人坐立不安。

小剂量、长疗程地使用抗生素,是规范疗法。但随着抗生素耐药问题增加,尿路感染的治疗难度也水涨船高。具体表现为药物敏感性下降,复发次数增加,阴道、胃肠道正常微生物群发生变化。

久治不愈的同时,一部分患者可能出现并发症。常见的包括膀胱炎、肾盂肾炎等导致急性肾损伤或肾衰竭,细菌进入血液、继发败血症等。对于一些女性患者而言,rUTI可能导致不孕。

近年来,复杂性尿路感染增多,对临床诊疗提出新难题。其中原因复杂。年龄、糖尿病、长时间留置导尿管,是引起复杂性尿路感染的常见因素。

此外,肾结石和尿路感染互为因果。2018年,梅奥诊所发表一项观察数据称,肾结石的发病率、患病率逐年递增,以18-39岁女性的增幅最明显,由此造成尿路感染数上升。

不久前,杨博发表一篇综述性文章,归纳、总结尿路感染的预防性思路。他坦言,非疫苗的预防方法都不够完美。“诱因太多,没有明确答案。也是因此,无论男女,当大家知道有疫苗可选时,态度都比较积极。毕竟,真正感染过的人知道那种苦。”

今年4月中旬,关于MV140的新研究启动。研究团队将在尿管结石、肾结石患者或脊柱断裂者等特殊人群中,观察疫苗效用。这些人发生rUTI的风险高,感染后出现重症、死亡的几率更大。据悉到5月,研究会进入临床招募阶段。

研究团队还将展开加强接种等分析。前述9年随访表明,有40%者在首次接种的一到两年后,曾重复接种。杨博说:“我们希望摸索出加强接种策略,包括适用对象、接种频次、剂量等。”

目前,MV140已在26个国家和地区(主要是欧洲)启动相关研究。按照杨博描述,部分国家和地区允许医生通过“紧急使用授权”等机制,在特定患者中给药。据其了解,中国尚未开展相关的疫苗研究。

参考文献

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3.J. Curtis Nickel, et al. An Effective Sublingual Vaccine, MV140, Safely Reduces Risk of Recurrent Urinary Tract Infection in Women. Pathogens. 2023 Mar; 12(3): 359. doi: 10.3390/pathogens12030359

4.María F. Lorenzo-Gómez, et al. Sublingual MV140 for Prevention of Recurrent Urinary Tract Infections. NEJM Evid. 2022;1(4). DOI:10.1056/EVIDoa2100018

5.Bob Yang, et al. Urinary tract infection vaccines – the 'burning' issue. BJUI. doi.org/10.1111/bju.14678

6.Urological Infections. EAU

7.Pedro Carrión-López, et al. Analysis of the Efficacy of a Sublingual Bacterial Vaccine in the Prophylaxis of Recurrent Urinary Tract Infection. Urol Int. (2020) 104 (3-4): 293–300. doi.org/10.1159/000505162

8.Developing a UTI Vaccine That Expands Beyond Uro-vaxom and Uromune: Interview with Dr. Soman Abraham. Liveutifree

9.许雅婷等人. 耐药性尿路感染病原菌抗菌治疗策略研究进展. 现代临床医学. Oct. 2022,Vol. 48 No. 5DOI:10.11851/j. issn.1673-1557.2022.05.019

10.Jianxuan Wu, et al. Local induction of bladder Th1 responses to combat urinary tract infections. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Mar 9;118(10):e2026461118. doi:10.1073/pnas.2026461118.


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来源:医学界

责编:田栋梁

编辑:赵   静


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