清华大学教授张林琦：我们找到了新冠病毒打开人体的钥匙
3月2日，习近平总书记来到清华大学医学院，考察新冠肺炎防控科研攻关工作。清华大学的张林琦教授作为科学家代表之一向总书记汇报了所在团队的疫苗研究进展。
其中汇报的一个重要内容，就是新冠病毒入侵人体瞬间与人体细胞复合物的结构。“知道了病毒如何打开人体的‘大门’，就能够进一步知道如何来保护这个‘大门’。”3月8日，张林琦教授做客人民名医直播，解密新冠疫苗研发，并向健康时报记者详细介绍了他和科研团队寻找新冠病毒打开人体钥匙的攻关之路。
新冠病毒和细胞遭遇的一刻（张林琦教授供图）
2月18日，清华大学医学院张林琦教授与生命学院王新泉教授所带领的课题组合作成功解析了新型冠状病毒（2019-nCoV）表面刺突糖蛋白受体结合区（receptor-binding domain, RBD）与人受体ACE2蛋白复合物的晶体结构。
作为新冠病毒疫苗开发过程的关键突破，这一成果影响重大！
“这是微观世界研究病毒和细胞遭遇战最最重要的环节。”张林琦教授介绍，病毒在自然界无法生存，除非能有效进入个体，并且成功感染一个细胞，才能达到复制和更新换代的周期，如果病毒进入体内后，找不到细胞怎么办，那就会非常迅速被清楚掉。所以，病毒一定会利用表面的钥匙打开相应细胞的锁，所以了解病毒的结构，它的钥匙功能，非常非常重要。
张林琦教授与生命学院王新泉教授所带领的课题组，共同合作解析的，正是新冠病毒的钥匙和打开细胞锁的结构基础。
细胞的锁，就是人体细胞上的特定蛋白。人体在感染后免疫系的B淋巴细胞可以产生抗体，阻断病毒的钥匙打开人体细胞蛋白的锁。抗击病毒的保护机制，主要是依靠抗体，那么抗体长什么样？张林琦教授说，抗体小分子就像一个弹弓，是防止病毒感染和疾病进展非常重要的武器。它有两个分叉，对外来物质有着精准和特异的识别并促进其清除。但对自己正常组织没有任何识别。
人体感染病毒后，就会产生保护机体的抗体，可是只有一部分抗体有高效抑制病毒的能力。
为什么很多抗体不具备功能呢？这就是病毒的狡猾所在。
新冠病毒进入机体后，它通过自己的这把“钥匙”会诱导免疫反应产生跟它不相关的反映，在一些抗体被忽悠的时候，病毒即可成功打开这把锁，进入细胞，繁殖子孙万代。
“我们看到了高清晰度的所有钥匙的相互作用。这个结构及其高精度，精准到上亿，十亿甚至百亿分之一米的程度，使我们非常清晰地看到了病毒是如何用它的钥匙打开我们的锁。从而了解病毒的生物学基础。”张林琦教授说，找到了新冠病毒的这把钥匙，就可以研究一些非常有效的阻断药物，如抗体药物或化学药物等。
一月中旬，新型冠状病毒引发的肺炎疫情在武汉集中爆发的信息，第一时间引起了在张林琦教授的关注。
“当得知这次疫情是新的冠状病毒时，我们立马做了一个明智的决定：我和王新泉教授的课题组整合起来，尽最大努力，应对这种新病毒，针对这个钥匙和锁的关系展开重点攻关。”张林琦教授介绍，具体来说包括包括蛋白合成、质粒的构建、蛋白的纯化等。
在此之前，张林琦教授已经有十余年的冠状病毒研究经历，为新冠病毒研究领域积累了宝贵的经验和奠定了基础。
不过，即使新型冠状病毒和以往的冠状病毒有很大的共性，但要找到它开启细胞的这把钥匙，困难和挑战仍然是超乎想象。
当时正值春节期间，实验室的人手非常短缺。同时，受疫情影响，为防止大规模人员流动所造成的交叉感染，许多地区都采取了限制人员和货物进出的措施，物流不便又增加了科研工作的困难。
整个科研过程中，团队克服了很多障碍，为尽快完成这一项目，有的同学放弃了春节回家，学校也特批了三到四位能干的学生在很短的时间内回到实验室，没能回学校的同学，也积极在家参与到科研任务中，甚至一些已经毕业的同学，也在家查找新技术、新知识，线上保持联系，和团队一起分享，给大家建议。
团队的共同努力加速了全流程的研发，“大家对于科学的奉献、投入和责任令人感动，印象深刻。” 张林琦教授说。
“那段日子，除了新冠就是新冠，不断地去分析实验结果、策划下一个实验、和学生讨论、和合作伙伴开电话会议、和一线老师、和科研单位沟通、及时反馈信息、和国外的合作伙伴对接等。就连躺下来想的事基本都和新冠病毒有关。很多细节需要反复推敲，或者根据别人的结果来反证我的结果是不是对，还有很多事情需要随时讨论。”张林琦教授说，项目一运行，节奏就特别快，连轴转，也不知道白天黑夜，大家都特别希望尽快把这个突破性的结构拿到手。
通过尝试几百种不同的条件，团队终于把结构拿到手了。其中在解析晶体结构这一关键环节，课题组还与上海的研究机构进行了密切合作，当时由于过年期间快递停运，为了解决物流的问题，王新泉教授找人连夜开车，将放在液氮罐中的蛋白送往上海，最终，结构被成功解析。
从1月10日到2月18日，历经38天的攻关，张林琦教授和王新泉教授终于和团队的成员一起，成功找到了新冠病毒的钥匙！
找到新冠病毒感染细胞的结构后，团队没有停止工作，将这一研发成果快速投入到新冠病毒疫苗的研发中。现在，有的疫苗已经打进动物体内，目前正在等待结果。
同时，张教授的团队还和很多医院展开合作，他们找到感染者和康复者，希望尝试把病人身体中编码抗体的基因挑选出来，挑选能够阻断新冠病毒进入细胞的抗体，大量生产，作为治疗的手段。
“人体的高效抗体，是对付新冠病毒的强大生物武器，对于治疗和预防都有作用，这种武器其实我们每个人身上都有。”张林琦教授介绍，人体的免疫系统十分强大，强大到这辈子你能想象和想象不到的病原，它都进行了非常充沛的抗体储备，每当外来物质进入，都可以识别、放大、优化，然后把自己的生物武器效果提到非常高的层次。
新病毒发生之所以恐慌，是因为从没有被感染过的人，身体中还没有诱导产生应对这种病毒的抗体。但是康复患者，因为和病毒经历过激烈的斗争，体内已经产生了这种高效抗体。
所以，找到了新冠病毒开启细胞的钥匙，下一步就可以想办法从康复患者身上找到人体高效抗体的所在。
“这也是科技界研究的重点和难点。如果我们能把康复者的高效抗体提取出来，利用大发酵罐的技术，生产大量的高效抗体，这样对抗新冠病毒的效率就非常高了。”张林琦教授解释，新冠病毒无法利用它的钥匙打开人体高效抗体的锁，也就没办法进入细胞，所以找到高效抗体，无疑就是挑选了精英抗体，达到精锐部队那种来之能战战之能胜的效果，高效抗体不仅可以拿来对感染者和疾病状态的患者给予治疗，还可以给高危人群提供非常好的免疫反应。”
但是既然每个感染过新冠病毒的人在和病毒作斗争时体内会产生这种高效抗体，为什么有的人康复了，有的人却很严重，甚至死亡了呢？张林琦教授介绍，实际上，这是在人体生物武器储备在和病毒斗争，看谁最后能胜出。这个斗争非常残酷，因为病毒真正能在体内复制、存活下来，一定有可以过五关斩六将的能力，有时候病毒的复制会跑赢人体高效抗体的生产储备，有时候病毒则会败给高效抗体。
在大量高效抗体生产出来之前，用康复者血浆救治重症病人，则是一种及时有效的方式。张林琦教授说，现在全世界有好几个团队都在从康复期病人身上分离血浆来治疗危重病人，其实就是利用了康复期病人身体产生的抗病毒的抗体。但病人的数量有限，符合献血浆的条件苛刻，再加上病毒质量标准不一、有效成分多变等原因，在使用上还是有很大限制。
“要依赖科学来研发出干预的手段，才能从根本上遏制病毒的爆发和再爆发。”张林琦教授说，尤其是疫苗和药物没有成功的时候，必须继续往前跑，才能真正有效地运用到这次疫情上去，或者预防下次疫情不再来。（健康时报记者 韦川南 郝倩玉 前线记者 张赫）
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