1型糖尿病患者使用SGLT-2抑制剂要当心DKA风险，做好这几点来保驾护航
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钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂是一种新型口服降糖药，通过阻断肾脏近端小管中的SGLT-2转运蛋白导致尿糖和尿钠排泄，能有效降低糖化血红蛋白，同时无低血糖风险，可减轻体重、降低血压，有心血管及糖尿病肾病的保护作用。
对于1型糖尿病患者来说，强化胰岛素治疗目前是唯一可选的有效治疗。然而，患者担心低血糖的发生和对体重增加的恐惧是规范使用胰岛素最大的障碍。如何能够提高1型糖尿病患者的血糖控制，而不增加体重及低血糖风险，人们一直在努力，但是大多数非胰岛素治疗方式仅适用于2型糖尿病患者不适用1型糖尿病患者，SGLT-2抑制剂貌似是不错的选择。
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当心正常血糖的DKA（euDKA）
尽管SGLT-2抑制剂可控制血糖，不增加体重，同时降低低血糖风险，还有其他相关获益，然而目前的研究报告显示这个药物的使用会增加DKA的风险，这个风险似乎与药物剂量相关。更值得关注的是，一些研究指出：有一些DKA患者仅仅出现血糖轻度升高，这被称为正常血糖DKA（euDKA）。而在euDKA患者中，因为缺少常见的高血糖临床警报，很容易被误诊或延迟诊断。这在1型糖尿病患者中更为明显。近期发布的2019国际共识给出了规避这类风险的若干建议，即：《2019国际共识：SGLT抑制剂治疗的1型糖尿病患者DKA风险管理》。
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1型糖尿病患者发生DKA的可能机制
是什么导致1型糖尿病患者在使用SGLT-2抑制剂时更容易发生酮症（β-羟基丁酸和乙酰乙酸的水平增加）和酮症酸中毒呢？有可能是使用SGLT-2抑制剂时，每日总的胰岛素使用量（尤其是基础胰岛素使用）减少，即使血糖没有升高，也可能使得抑制脂肪分解和生酮的作用失败，从而产生更多酮体。另一方面，胰岛血糖素和胰岛素的平衡对于调节代谢通路至关重要，SGLT-2抑制剂和胰高血糖素增加相关，可能是由于尿糖丢失或者通过直接作用于胰腺a细胞，从而增加脂肪分解和生酮作用。另外，SGLT-2抑制剂还可能降低肾脏对酮体的清除率。表1总结了可能增加DKA的危险因素。
此外，饥饿也会导致酮症，这是胰岛素水平降低和血糖增加所介导的，在非糖尿病患者中如果长期进食或者极低碳水化合物膳食都有可能发生，另外，剧烈运动或者运动强度过大，感染或者怀孕等特殊情况下的生理变化，以及饮酒都有可能发生酮症。
表1 与SGLT-2抑制剂治疗相关的DKA危险因素
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掌握SGLT-2抑制剂的适应证
该共识给出了可接受SGLT-2抑制剂的患者筛选标准：年龄＞18岁；患者依从性高，严格执行医嘱；患者有意愿且能够进行自我管理；能按照要求进行血糖监测或者动态血糖监测；有意愿或能按照医嘱检测酮体；接受过酮体测试的相关教育并进行过酮体测试；能够及时获得检测酮体的测试材料；如果血或尿酮体水平升高，能够立即得到医疗处理；不饮酒或者饮酒但饮用量少；不使用非法药物；无认知障碍；非孕期或近期没有怀孕计划。
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DKA的诊断和应对措施
酮症（血酮或尿酮）与酮症酸中毒中的酮体浓度范围较为广泛，大约有10倍的区别，然而酮血症和酮尿症的增加与肾酮排泄减少关系不大（除非存在严重脱水），通常和DKA相关。大部分情况下，DKA会伴随血糖的升高，有的情况下血糖可能正常或者仅仅适度升高（＜13.9mmol/L）。表2列出了与血酮/尿酮水平相关的酮症诊断，以及应对这些切点应采取的措施。
表2 酮症/DKA切点和相应的措施
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如何预防SGLT抑制剂使用者发生DKA
1.挑选合适的患者 为了最大限度减少DKA的风险，首先应挑选合适的患者，首先血酮和尿酮要在正常范围内，而且应该避免表1中列出的和生活方式相关的危险因素，患者应该严格遵医嘱，同时定期监测酮体。
对于低碳水化合物摄入或者采用生酮饮食者不宜使用SGLT抑制剂。不吃饭以及酗酒者也是高危人群，使用胰岛素泵的患者有装置故障的可能性，因此也会增加DKA的风险。
1型糖尿病患者妊娠期间，以及18岁以下的儿童和青少年都不宜使用SGLT抑制剂。
2.科学调整胰岛素剂量和治疗方案 1型糖尿病患者起始SGLT抑制剂治疗时，必须谨慎减少胰岛素剂量，以防止酮症和DKA。我们需要根据血糖升高的程度以及所使用的具体SGLT抑制剂对每名患者进行个体化方案制订。
如果血糖控制相对较好（HbA1c＜7.5%），可减少10%-20%的胰岛素剂量，同时加强监测。如果酮体没有上升，一些患者可能通过减少碳水化合物摄入量来适应胰岛素剂量的减少。还有些患者可能需要增加碳水化合物摄入量，以维持足够的外源胰岛素水平，以防止酮症。最初至少24-48小时调整1次胰岛素剂量。
对于血糖控制不佳的患者（HbA1c≥7.5%，可能不需要减少（或者少量减少）餐时胰岛素和基础胰岛素剂量。应根据动态血糖监测曲线以及低血糖发作史来确定应减少的胰岛素剂量。
3.起始SGLT抑制剂的剂量 对于酮体正常的患者可以起始SGLT抑制剂，但建议小剂量起始，有人甚至建议将市售片剂分成2半作为起始剂量，然后再根据使用情况进行剂量调整。有很多研究也证明了，SGLT抑制剂的剂量选择也是缓解DKA风险的重要因素。
4.加强监测 服用SGLT抑制剂期间要加强血糖和酮体的监测，不能以血糖水平来推测或评估酮体水平，正如前面提到的血糖正常的酮症，因此两个指标都需要监测。推荐尽量进行血酮的监测，相比尿酮来说，血酮能更及时地反映机体酮体的情况，尿检只测量乙酰乙酸，而不是β-羟丁酸；由于脱水，DKA患者的尿量通常较少，可能难以得到下一次的标本检测，从而延误治疗。此外，不应依赖单一酮体测量来确定患者代谢状态。对于酮体升高的患者，应每1-3小时复查1次血糖和血酮。对于符合DKA相关症状者（包括不适、疲劳、恶心和呕吐等）都需要监测酮体，这时应该停用该药物，同时根据监测结果进行相应的处理。
在以上几点预防措施下，相信可以为糖尿病患者保驾护航，安全使用SGLT-2抑制剂。
医脉通编译整理自：Christopher G. Parkin,et,al. International Consensus on Risk Management of Diabetic Ketoacidosis in Patients with Type 1 Diabetes Treated with Sodium-Glucose Cotransporter (SGLT) Inhibitors. Diabetes Care. Published 6 February 2019.