做出开创性贡献后隐入尘烟，她被2024年拉斯克奖“抢救”回来

在2024年拉斯克临床医学研究奖的三位得主中，洛克菲勒大学的科学家Svetlana Mojsov无疑是存在感最低的。尽管她参与了GLP-1最初的开创性研究，破译了真正的GLP-1活性，她能够快速准确地大量合成实验材料，在激烈的竞争中占据优势，然而在随后的30多年里，她隐入尘烟：GLP-1药物大红大紫、获奖众多，但获奖者中没有她的名字；如今70岁出头的她，还是一名研究副教授。直到一年前，她的传奇往事才被媒体报道出来。

编译 | 小叶
今年6月，Svetlana Mojsov结束了假期，正与丈夫启程返回纽约。由于飞机晚点，她抽空查看电子邮箱，结果看到 Joe Goldstein发来的一封邮件。后者是1985年的诺贝尔生理学或医学奖得主，如今还是拉斯克医学评选委员会主席。
Goldstein的邮件带来了一个好消息：Mojsov成为了2024年拉斯克临床医学研究奖的三位得主之一。他们的获奖理由是发现并开发了GLP-1药物，彻底改变了肥胖症的治疗策略^[1]。拉斯克奖是全球生物医学领域最重要的奖项之一，也被誉为“诺贝尔奖风向标”。仅在过去20年时间里，一共有32位拉斯克奖得主随后拿到了诺奖。加之GLP-1药物在治疗糖尿病与肥胖症方面做出的巨大贡献，人们对其可能获得诺贝尔奖的猜测也越来越多。
其实仅仅在一年以前，Mojsov的突出学术贡献即使在科研界也鲜为人知。直到《科学》《自然》和一些媒体报道了她之后，才将一段传奇的科研往事公之于众。

Svetlana Mojsov研究副教授丨来源：洛克菲勒大学网站

被遗忘的开创性贡献
与Mojsov一同获奖的另外两位科学家，分别是美国麻省总医院（Massachusetts General Hospital，以下简称MGH）的内分泌学家Joel Habener和跨国药企诺和诺德的丹麦科学家Lotte Bjerre Knudsen。Habener在20世纪80年代就已是GLP-1研究领域的领军人物，至今获奖无数^[2]，声名显赫。Knudsen是诺和诺德的首席科学顾问，20世纪90年代开始带领团队在糖尿病和肥胖症药物研发领域“开疆辟土”^[3]。
与他们相比，Mojsov在GLP-1、糖尿病和肥胖相关的各种科学叙事中寂寂无名了近30年，直到2023年，她才勇敢为自己发声，终于赢得学界的公开认可。
时间回到上世纪70年代，来自前南斯拉夫的Mojsov进入洛克菲勒大学（Rockefeller University），在著名化学家Bruce Merrifeld的实验室攻读研究生课程。她专攻胰高血糖素（glucagon），这是一种由胰腺释放的激素，可用来检测胰岛素：胰岛素能降低血糖，而胰高血糖素则会提高血糖。因此，科学家认为抑制胰高血糖素可能有助于治疗2型糖尿病。当时，Merrifield实验室提出了合成胰高血糖素的开创性方法，而Mojsov掌握了合成技术，她一直留在实验室做到博士后，以改进自己的技术。
还在研究生阶段，Mojsov就遇到了自己未来的丈夫——当时已有名望的免疫学家Michel Nussenzweig。他时常请Mojsov喝茶，帮助她减轻论文写作压力。到了80年代初，Nussenzweig获得了MGH的住院医师资格，Mojsov也加入了医院内分泌科担任教导员，她同时还负责一个新部门，为科里的科学家合成肽。每天只要按需合成一定量的肽，对Mojsov来说，这项工作花不了太多时间。于是，她有机会开展个人研究工作，她心中早已有了明确目标：称为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的神秘肽。
同样在70年代，Habener已经是内分泌学领域冉冉升起的科学新星。他的团队当时一直在研究琵琶鱼胰腺中的关键激素，也包括了胰高血糖素，他们冷冻了产生激素的胰岛细胞，最终克隆出胰高血糖素原（proglucagon）。
1982年，团队发表论文^[4]，报告鱼的基因会编码一种大型前体蛋白，经切割加工之后形成胰高血糖素，嵌入胰高血糖素原内的还有一段氨基酸片段，类似于胰高血糖素，这就后来大名鼎鼎的GLP-1。此外，GLP-1的氨基酸序列与肠抑胃素（GIP）共享某些特征，后者是当时传说中属于肠促胰素（incretins）的唯一已知成员，科学家认为肠促胰素有潜力治疗2型糖尿病，但实验结果表明，使用它并不能有效影响糖尿病患者的胰岛素水平。
于是，Habener与Mojsov都想知道GLP-1是否有所不同。首先要解决的问题是明确肽的活性产生于体内哪个部位。Mojsov在自己小小的办公室内，仔细观察哺乳动物GLP-1序列中的37氨基酸链。基于它与胰高血糖素的相似特性，她大胆假设，认为大型GLP-1肽中从位点7到位点37上的31个氨基酸组成的链可能是一种肠促胰岛素。于是，在一张印着胰高血糖素原氨基酸序列的纸上（见下图），她提笔记下GLP-1的功能，并决心证明自己的假设^[5]。

这张手写下GLP-1功能的纸用于1992年Mojsov个人发表在《国际肽和蛋白质研究期刊》（International Journal of Peptide and Protein Research）上的论文中。丨来源：STAT NEWS

为了在肠道中寻找7-37氨基酸片段，Mojsov需要带有抗体的鱼，因为肽本身可能会以极其微小的剂量存在，难以检测，而抗体能够更清晰地标出肽存在的位置。她首先大批量制造出GLP-1，将其储存在玻璃瓶中；随后向实验用兔子体内注射了肽的不同片段，静待两个月，让抗体在兔子血液内尽可能多地增殖；最后她从兔子颈部动脉采集血液样本，并分离出抗体。这一切全部由Mojsov独立完成，多年实验室的工作经验让她操作起来游刃有余。
而在Mojsov办公室的楼下，Habener团队则开始探索GLP-1的生物学特性。1984年，实验室招募了博士后研究员Daniel Drucker，他的工作任务是确定哪些细胞类型能够生成这样的肽。作为一名从未有过实验室经验的新手内分泌学家，Drucker很快就陷入困境，因为没人能协助或指导他工作。
虽然Habener与Mojsov各自开展独立研究，但Habener明显知道Mojsov在做什么。于是，在Habener的建议下，Drucker找到了Mojsov，谈起了合作。此时，Mojsov表示自己已经制造出针对不同GLP-1片段的抗体，并有一套方法检测GLP-1片段的存在。接下来，Mojsov与Habener实验室的一些研究人员联合起来，使用Mojsov的方法在小鼠各个组织内追踪不同的GLP-1肽片段。尽管如此，Mojsov在大部分时间里仍然是独自研究。最终，她发现了小鼠肠道中活跃的GLP-1（7-37）氨基酸链。
1986年，Mojsov与Habener作为合作者，发表论文^[6]，详细描述了肠道中GLP-1（7-37）氨基酸链的存在。如今，这篇论文已被公认为是该领域发展的重要里程碑，Mojsov的姓名排在第一位，而Habener则作为通讯作者，排在最后。
随后，第二个问题接踵而来：肠道中GLP-1的7-37氨基酸链是否具有生物活性。具体来说，它能否触发胰腺释放胰岛素。使用Mojsov合成的GLP-1，Drucker所领导的一项研究证明^[7]GLP-1确实能促进大鼠胰岛细胞谱系中的胰岛素分泌。紧接着，Habener想要进一步测试GLP-1对整个器官的作用，他联系到了自己的朋友——内分泌学家Gordon Weir。后者开发了一种大鼠胰腺模型，存活在亚克力暖箱中，里面充满氧气，在室温条件下研究人员每分钟测量模型动物的胰岛素水平。当Weir注射Mojsov合成的GLP-1后，发现胰岛素输出的量随之增加。随后，即便减少肽的注射量，哪怕注射极其微小的剂量，研究人员都意外地观察到同样的效果。
Mojsov测了GLP-1的摄入量，确认肽与胰岛素的应答保持一致。两种激素“并驾齐驱，同时增加。”她形容道，“这是一场美妙无比的实验。”终于，这篇论文于1987年发表在《临床调查杂志》（The Journal of Clinical Investigation）上^[8]，只有三名作者，Mojsov的姓名仍然排在第一，Habener也还在最后。而Weir评价说这篇论文是自己协助的最重要研究。
在系列模型动物研究之后，Habener团队继续向着人体测试阶段迈进，他们与Mojsov以及MGH的糖尿病专家David Nathan合作^[9]，Nathan将肽注射入健康受试者与糖尿病患者体内，发现GLP-1会在血糖水平升高时促进胰岛素的释放。这篇研究于1992年发表在《糖尿病护理》（Diabetes Care）期刊上，也可以说是Mojsov最后一次参与的GLP-1合作研究。

GLP-1药物逐步“封神”
从90年代开始，Mojsov的研究生涯出现转折。她的丈夫Nussenzweig接到了来自洛克菲勒大学的工作邀请，报酬相当诱人，他欣然答应。于是，Mojsov也随着丈夫一起返回了纽约，满怀希望地开启自己的人生新篇章。
她与GLP-1药物研发的关联也就此中断。此后，GLP-1相关研究突飞猛进，最终为人类与疾病的斗争提供了强大的新武器。
当时除了Habener团队，其他国家的科研小组也积极探索这种肽对人类健康的影响，越来越多的研究先后发表：丹麦哥本哈根大学（University of Copenhagen）的医学生理学教授Jens Juul Holst和现任德国波鸿鲁尔大学（Ruhr-Universität Bochum）内分泌学家 Michael Nauck 共同领导的研究^[10]，也发现GLP-1可以使糖尿病患者的血糖水平正常化。此外Holst团队还针对20名健康年轻男性展开调查^[11]，他们在丰盛的早餐后接受GLP-1静脉注射，到了自助午餐时间，受试者放口大吃的程度低于安慰剂对照组。而英国伦敦哈默史密斯医院的团队也得到了类似的结论^[12]，将GLP-1注射到大鼠大脑中便能强烈抑制进食冲动，导致食欲不振。这似乎也暗示了GLP-1在未来的另一个应用转化方向。
不断报告的基础科研成果，让制药公司首先看到了研发GLP-1药物用来治疗糖尿病的全新潜力。然而，在生物医学日新月异、发展突飞猛进的新时代，从实验室成功发现GLP-1到最终成为患者手中放心治疗的药物，竟然花了近20多年的时间。
2005年，第一批用于2型糖尿病的GLP-1药物艾塞那肽（Byetta）获批，不过关键成分是人工合成的艾塞那肽（exendin-4），源于在希拉毒蜥毒液中发现的exendin-4，这种肽的结构与功能都和人类GLP-1相似，且注射到体内数小时后不会降解^[13]，产生治疗效果。
5年之后，诺和诺德以人体天然GLP-1分子为模版，通过更换1个氨基酸，并增加了1个16碳棕榈酰侧链，制造出GLP-1类似物——利拉鲁肽（Victoza）^[14]，随后在美国获批用于糖尿病治疗。利拉鲁肽不仅保持了天然GLP-1的各种生理特性，具有高效、持久的降糖效果，且不易被降解酶所降解。而且半寿期长达12至14个小时，对于糖尿病患者来说，每日仅需皮下注射1次即可发挥良好的降糖效果。
更多的彩蛋还在后面，GLP-1药物的应用范围不仅限于糖尿病治疗。正如前文所述，GLP-1对各种器官系统有多种影响，其中最相关的是减少食欲和食物摄入，从而达到减轻体重的目的。这是在临床实验中发现的一个非常美妙的副作用，恰好能够充分利用来解决现代人所面临的另一场公共健康危机：超重或肥胖症。
从20世纪60年代起，就出现过苯丁胺、苄非他明和二乙丙酮等各种短期减肥药，但长期安全性数据却是空白^[15]。一直到20世纪90年代，减肥药“芬芬”（Fen-Phen）引发了致命心脏瓣膜病和肺动脉高压等严重健康问题^[16]，人们始终未能找到安全有效的减肥药物。因此，制药企业竭尽全力开发GLP-1药物的这一全新治疗功能。终于，在2014年，诺和诺德的利拉鲁肽成为第一个获得美国食品药品监督管理局批准的肥胖症治疗药物。
2022年，其下一代GLP-1药物——索马鲁肽（semaglutide）继续获批，用于糖尿病治疗（以Ozempic的药名在市场上销售）和体重管理（以Wegovy为药名）。并且很快在市场上流行起来。据统计，2023年美国有1.7%的人开过Ozempic或者Wegovy的处方药。不同于前几款药物，索马鲁肽只需每周注射一次。根据一项发表在《新英格兰医学杂志》^[17]上的研究，服用索马鲁肽的受试者在约16个月的时间内，史无前例地减掉了15%的体重，但同时也报告了常见的不良反应：恶心和腹泻。
截至2023年，全球共11款GLP-1药物获批，用于治疗2型糖尿病和肥胖症，主要包括艾塞那肽、利司那肽、度拉糖肽、贝那鲁肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽、替尔泊肽等^[18]。同年，GLP-1药物治疗也成功列入《科学》年度十大科学突破之一^[13]。
目前市场上常见的部分GLP-1激动剂药物，来源：medpagetoday.com

不再沉默，终获认可
与GLP-1药物的大红大紫不同，Mojsov离开相关研发领域后，其研究生涯趋于平淡。她随丈夫来到洛克菲勒大学，进入免疫学家、未来的诺奖得主Ralph Steinman的实验室，担任研究助理教授。彼时，Mojsov身边还多了一个蹒跚学步的幼童和一个嗷嗷待哺的婴儿。与许多职场女性一样，她必须付出更多努力，在养育子女与拓展职业生涯之间艰辛地维持着平衡。
在美国国家科学基金会（National Science Foundation）的资助下，她转变课题，开始研究鱼类GLP-1生物学，与研究鱼类葡萄糖代谢的科学家合作。与此同时，她还为实验室的其他研究员提供多肽生物学方面的帮助，她发现自己与初级科学家的合作带来了别样的成就感。她认为，科学是合作，无论是刚踏入科研界的年轻科学家、初级科学家，还是资深科学家，每个人都为科学做出有价值的贡献。她并不认可人们所谓的资深科学家才是贡献前沿科学知识的最大功臣，而初级科学家只是辅助。
Steinman的实验室成为了Mojsov稳定的科研阵地，她在那里一待就是20多年，直到2011年Steinman离世。如今Mojsov还在洛克菲勒大学工作，是研究副教授，但她本人没有领导实验室，而是与不同科学家展开合作。
Mojsov一直为自己在 MGH 开展的 GLP-1 基础科研工作感到自豪，也时常关注着相关进展。1996 年，她从一家生物技术公司的员工那里得知，GLP-1的专利早在几年前就已经授予了。
很快，她找到了 1992 年就已注册的两项专利，分别涉及 GLP-1 的一个“片段 ”和 “衍生物”，它们能够促进胰岛素分泌。第三项专利也在申请中。然而，所有专利都将Habener列为唯一发明人，与Mojsov一点儿关系都没有，她内心相当震惊。
于是，Mojsov决定聘请一家律师事务所，帮助自己争取共同发明人的权利。在与 MGH 专利部门斗争数年之后，最终在2004至2006年间，MGH 同意修改四项专利（包括2005年授予Habener一人的第四项专利），将Mojsov列为共同发明人，同时美国专利及商标局（United States Patent and Trademark Office ）也官方确认了这一发明权变动。而第五项专利于 2006 年直接授予这两位科学家。
Mojsov表示，MGH 同意将药物专利使用费的三分之一分给她，Habener获得其余部分。她拒绝透露具体数额，但表示：“对一个学者来说，这还是不错的，没有什么可抱怨的。”
尽管在利益上，Mojsov因其开创性贡献，收获了应有的回报；但在名誉上，她还是被长期埋没。
GLP-1药物的大获成功，将幕后鞠躬尽瘁的科学家们推到了公众视野中，并且不断荣获各类医学奖项。2017年，Habener、Drucker和Holst共同赢得了哈灵顿医学创新奖（Harrington Prize for Innovation in Medicine），以表彰三位科学家“发现肠促胰素，并将其转化，带来了具有变革意义的新疗法”^[19]。2020年，他们获得了哈佛医学院的沃伦·阿尔伯特基金会奖（Warren Alpert Prize）^[20]。2021年，享有国际声誉的生物医学研究奖——加拿大盖尔德纳奖（Canada Gairdner Award）也被颁发给这三位科学家^[21]。
所有的获奖成果介绍中都提到了GLP-1的发现，然而，Mojsov的名字却未出现在任何相关科学奖项的名单中，做出突出贡献的她被遗忘了。
前哈佛医学院院长Jeffrey Flier承认，科学奖项是学界认可的重要方式，通常情况下，奖项委员会重点关注科研机构和同行提名的科学家，如果在GLP-1研究过程中没有担任重要的职位，也没有持久的影响力，那么Mojsov就很可能处于劣势。
即便Mojsov因各种原因缺席了GLP-1的转化研发阶段，但并不表示可以一并抹杀她在最初基础研究阶段的所有付出。现任多伦多大学（University of Toronto）教授的Drucker承认，Mojsov的重要贡献不应被忽视。Habener也始终记得Mojsov是一位重要的合作者：“她参与了最初的开创性研究，破译了真正的GLP-1活性。她能够快速准确地合成大量肽，从而让我们在激烈的竞争中占据优势。”
另外，Mojsov这30多年来的寂寂无名，也许和她的个性有关，她是一个非常注重隐私的人。直到去年之前，她几乎没有告诉过任何人自己当年参与GLP-1研究的往事。在获悉一切之后，她研究生时代的同学、化学家George Barany（两人维持了近50年的友谊），Barany的兄弟、同样也是化学家的Francis Barany，还有洛克菲勒的一些同事都纷纷支持她公开发声。Francis Barany说：“Mojsov的遭遇在科学界是老生常谈了，这里没有坏人，但她确实没有得到应有的认可。”
虽然对Mojsov来说，公开谈论自己并非易事，但她终于站出来，努力为自己发声。与此同时，Habener、Drucker和Holster都证实了Mojsov的重要贡献，Harbener表示支持Mojsov，与她同一战线。
2023年9月《科学》发表了一篇新闻专题，详细讲述了她参与GLP-1研发的历史与成就；同年年底，《自然》评选出年度10大科学人物，Mojsov的名字和故事也成为其中浓墨重彩的一篇，承认其早期的开创性研究为日后Wegovy，Ozempic以及其他GLP-1药物的成功铺平了道路^[22]。各大媒体也纷纷开始报道她曾经不为人知、却又极为重要的科研成就。
奖项也随之而来，2023年的VinFuture奖、今年的阿斯图里亚斯公主奖和唐奖生物技术医药奖，学界终于给予Mojsov迟到了近30年的认可。而今年最为重磅的拉斯克临床医学研究奖同样授予这三位GLP-1领域元老级的科学家，对Mojsov来说，不仅实至名归，也鼓励着各位默默奋斗在基础科研领域的科学家们，每一位的贡献和付出终将有回报。

致谢：感谢美国Aspen Neuroscience公司的徐亦迅博士对本文的审核和修订。

原文：

https://www.science.org/content/article/her-work-paved-way-blockbuster-obesity-drugs-now-she-s-fighting-recognition

相关资料

[1] https://laskerfoundationorg/winners/glp-1-based-therapy-for-obesity/

[2] https://en.wikipedia.org/wiki/Joel_Habener[3] https://en.wikipedia.org/wiki/Lotte_Bjerre_Knudsen[4] https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.79.2.345[5] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1399-3011.1992.tb00309.x[6] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0021925818673247[7] https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.84.10.3434[8] https://www.jci.org/articles/view/112855[9] https://diabetesjournals.org/care/article/15/2/270/17386/Insulinotropic-Action-of-Glucagonlike-Peptide-I-7[10] https://www.jci.org/articles/view/116186[11] https://www.jci.org/articles/view/990[12] https://www.nature.com/articles/379069a0[13] https://www.nia.nih.gov/news/exendin-4-lizard-laboratory-and-beyond[14] https://rs.yiigle.com/CN311282200901/205195.htm[15] https://www.mdpi.com/1422-0067/24/13/10449[16] https://www.163.com/dy/article/I2U88IGO0511CTRH.html[17] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2032183[18] https://36kr.com/p/2508251857092868[19] https://www.harringtondiscovery.org/news-media/2017/03/14/harrington-discovery-institute-announces-2017-harrington-prize-winners[20] https://www.eurekalert.org/news-releases/475888?adobe_mc=MCMID%3D50617636419233758663203032174279153502%7CMCORGID%3D242B6472541199F70A4C98A6%2540AdobeOrg%7CTS%3D1727132441[21] https://www.science.org/content/article/her-work-paved-way-blockbuster-obesity-drugs-now-she-s-fighting-recognition[22] https://www.nature.com/articles/d41586-023-03927-1

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