老药新用 | 伊布替尼有望用于更多实体肿瘤的治疗

导读

2013年，FDA首次批准伊布替尼用于白血病治疗，随后获批用于多种血液肿瘤治疗。最近的一项研究表明，它还能作用于受体ERBB4，将有望用于更多实体肿瘤的治疗。

伊布替尼去年才被CFDA正式批准用于中国的患者的临床治疗，或许对国内的医生来说不算老药。但是近年肿瘤药物的发展迅猛，它在2013年就已正式进入临床，我们姑且称它为老药吧。

伊布替尼最初作用靶点为白细胞中的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK），其广泛用于慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤等B细胞肿瘤的治疗。

但是最近多种癌症小鼠模型的研究数据发现伊布替尼也可以用于实体瘤的治疗，相关临床实验正在进行。这也意味着伊布替尼可能还作用于BTK之外的靶点。

意外发现

亚利桑那州立大学的生物设计研究所的研究人员使用了一种创新的筛选方法，试图寻找药物的其他靶点，结果发现伊布替尼还可以作用于受体ERBB4。

伊布替尼能有效地抑制ERBB4受体，限制实验室中人癌细胞的生长，并使小鼠肿瘤模型缩小。而且ERBB4对伊布替尼的敏感性与药物的原始靶标BTK类似。研究结果发表在Oncogene上。

当上图中上皮生长因子（蓝色）的信号分子与ERBB4受体（红色）结合时，细胞信号级联传导开始。这个过程称为蛋白质磷酸化，与肿瘤进展相关。实验显示伊布替尼有抑制ERBB4的功能，能阻断这种级联传导。

ERBB家族

受体ERBB4是受体酪氨酸激酶 (RTKs)家族的一员。RTKs基因突变被认为是癌症发展的驱动因子，其中的ERBB已被广泛研究，包括EGFR、ErbB2、ErbB3和ErbB4。含有ERBB受体突变的肿瘤往往更容易进展，临床预后也较差。

但研究往往集中在EGFR和ERBB2，它们已经成为重要的治疗靶点。受体ERBB4近一年才开始引起研究者们的兴趣。

研究发现ERBB4与黑色素瘤和肺癌的进展密切相关，并且在乳腺癌、神经母细胞瘤、结肠癌和非小细胞肺癌中观察到ERBB4的表达改变，提示其可能在肿瘤的发展中起着重要的作用。

新技术助力发现新靶点

既往的研究都是通过靶点研发新的靶向药物，但是靶向药物研发是一个困难的过程，耗时极长。

如果能通过现有的靶向药物去寻找它们的潜在靶点，那意味可以节省更多的药物研发时间，并且可以找到不同肿瘤之间的相关性，找出一些隐匿的发病机制。

在该研究中，研究人员使用一种叫蛋白质微阵列（protein microarray）的新技术，可以跨越显示多种蛋白质的微观表面。因此，可以同时检查大量蛋白质之间的相互作用，迅速的找到药物的靶点。

蛋白质微阵列技术的应用或许可以帮助更多的靶向药物发现新的作用靶点，让一些“老药”焕发新生。

伊布替尼在B细胞肿瘤中的应用，表现出明显的低毒副作用，如果能应用到更多的实体肿瘤中，将是一种良好的治疗选择，我们期待临床试验能带给我们惊喜的结果。

参考文献：

Rauf F, Festa F, Park JG, et al. Ibrutinib inhibition of ERBB4 reduces cell growth in a WNT5A-dependent manner. Oncogene. 2018 Feb 5. doi: 10.1038/s41388-017-0079-x.

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