老年三阴性乳腺癌患者的管理：一条困难重重但又不得不走的路

导读

乳腺癌是目前女性最常见的癌症，自20世纪下半叶以来，公共卫生和医疗保健方面的重大进步使人类的预期寿命大幅增加，伴随而来的是老龄化现象日益严峻。年龄增长也是乳腺癌发病率和死亡率增加的主要危险因素。

世界卫生组织将60~74岁定义为年轻老年人、≥75岁为老年人、≥90岁为长寿老年人。在乳腺癌诊治领域，习惯将大于65岁定义为老年乳腺癌。

根据美国国家癌症研究所(NCI)监测、流行病学和最终结果(SEER)计划收集的数据显示，美国女性乳腺癌诊断的中位年龄为62岁，而在乳腺癌患者死亡的平均年龄是68岁。

如何根据老年人的生理、疾病特点制定合理的治疗方案已成为一个重要的课题。

老年三阴性乳腺癌的特点

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种具有独特形态学特征及免疫表型的乳腺癌，以ER、PR和HER-2均不表达为主要特征。三阴性乳腺癌恶性度高，远处转移的风险性高，复发率在诊断后的最初2至3年达到峰值，预后差，死亡风险高。

虽然年龄增加通常与三阴乳腺癌发病率下降有关，但在一项SEER研究（N = 57,483）中，65岁以上的乳腺癌患者中大约10％确诊为三阴性乳腺癌。在另一项基于注册研究的771例I〜III期三阴性乳腺癌患者的研究中，65岁及以上患者159例（21％）。

值得注意的是，在后一项研究中，65岁以上的患者接受化疗的可能性明显较低（75岁以上患者未接受化疗的比例为61％，而64岁以下患者为5％; P <0.001），并且这个年龄较大年龄组的12％的患者未经肿瘤医师评估。

无论癌症类型如何，与年轻患者相比，老年癌症患者的治疗特点是治疗选择较少，生存率较低。

遗传亚型表明三阴性乳腺癌与基底样亚型相关，而在老年患者中发生率较低。在3,947名三阴性乳腺癌患者队列中，通过PAM50乳腺癌基因表达测定确定的分子亚型表明，在21至39岁的患者中发现44％的基底样亚型，年龄在50至59岁之间的患者中发现22％的基底样亚型，而在70至93岁的患者中为9％。在三阴性乳腺癌组中，控制亚型，治疗，肿瘤大小，淋巴结状态和分级后，年龄对无病生存或总生存无影响。

三阴性乳腺癌的治疗十分困难，化疗是这些患者唯一可用的全身治疗方法。由于化疗与严重的毒性反应相关，因此这种乳腺癌亚型的治疗在老年患者中更具挑战性。老年患者可能存在更多的合并症，化疗药物的应用可能会显着改变患者的日常功能和生活质量。

老年三阴性乳腺癌患者评估

衰老的一个关键特征是多种生理系统功能的累积下降，这导致器官功能储备下降，以及出现合并症，虚弱，耐受感染或化疗等的能力有限。这些下降和由此产生的生理缺陷在不同的个体和器官系统中以不同的速率发生，因此相同年龄的患者的预期寿命，功能状态和健康状况可能存在巨大差异。

老年患者的生理特点决定其生存期有限，各种合并疾病较多，非肿瘤因素所致的死亡率增高，所以在治疗时必须仔细评估患者风险获益比。

老年患者评估是一种多维跨学科评估，可用于通过总结老年人身体机能的关键特征以及收集有关联合用药，合并症，营养状况，认知状态和社会心理状态的信息来识别与患者有关的健康问题。

表1 预测老年乳腺癌患者毒性和生存结局的在线工具

多个指南推荐老年患者健康状态评估标准是综合性老年患者评估（comprehensive geriatric assessment，CGA）。

CGA评估方式除了传统上医学针对疾病方面的评估外，还包括了心智、情感、功能、社会、经济、环境等潜在影响治疗效果的各方面，内容包括体能状态、合并疾病（数目、严重程度）、社会经济状况、老年综合征、营养状况、复合用药情况（用药数量、药物相互作用）六方面，对预期生命期限，确定患者脆弱程度和估计治疗承受能力，以及发现未被注意到的健康问题均很有帮助。

通过 CGA 评估可简单的将老年肿瘤患者分为三类：（1）功能自主型，可耐受同年轻人一样的标准治疗；（2）功能部分受损型，治疗方案需要给与个体化调整，同时加强支持治疗；（3）脆弱型，仅适合姑息性治疗。

老年三阴性乳腺癌的治疗策略

在初步筛查并且最好是老年医学评估之后，三阴性乳腺癌的老年患者的治疗分为四个关键步骤：

1.首先，确定治疗的目标是提高治愈的机会（辅助治疗的目标）还是缓和，并将这些信息传达给患者和家属。

2.其次，询问患者对她来说什么是重要的，以及她的治疗目标是什么。患者和家属可能目标并不一致，关键是尽早解决分歧。

3.第三，使用老年人评估数据和适当的工具和模型，包括个体患者的预期寿命估计值，计算治疗的风险和收益。

4.最后，向患者和家属提供风险和收益数据，共同决策以完成治疗计划。

早期老年三阴性乳腺癌的管理

对于绝大多数三阴乳腺癌患者，穿刺活检将明确诊断，其管理应该与年轻女性患者相似。根据老年患者的具体情况(包括就诊时临床分期、各器官的功能状态、患者心理状况、行为状态评分等)选择适合的手术方式(包括保乳术、全乳切除术、肿块姑息切除术等)。

前哨淋巴结活检术是临床腋窝阴性乳腺癌患者的标准治疗方法。前哨淋巴结阴性以及1至2个前哨淋巴结阳性患者可省略腋窝清扫手术。对于将接受局部照射的患者，进一步的腋窝清扫是不必要的。对于前哨淋巴结阳性的患者，腋窝放疗是腋窝淋巴结清扫的一种合适的替代方法。

无法切除老年三阴性乳腺癌患者的管理

对于手术切除肿瘤过大或新辅助化疗过于虚弱的老年三阴性乳腺癌患者来说，这是一个显著的临床挑战。

那些能够耐受新辅助治疗的患者可以使用蒽环类药物和紫杉类药物治疗。在新辅助治疗中，卡铂加入蒽环类药物和紫杉烷可显着改善病理完全缓解率，但总体生存期是否改善尚不确定。

非蒽环类药物方案也可能是非常有效的，对于那些临界或心脏功能较差的患者来说，这是一个很好的选择；在一项大型研究（N = 190）中，多西紫杉醇和卡铂组合给药6个周期，平均病理完全缓解率为55％。

铂类对于三阴乳腺癌新辅助治疗和辅助治疗的作用仍然存在争议，把铂类引入三阴性乳腺癌的标准新辅助和辅助治疗的时机尚不成熟。

对于不适合进行全身化疗的患者，可以单独使用放疗。在一项450多名乳腺癌患者参与的研究中，单独使用70-80Gy剂量的放疗，对于小于4厘米，4至6厘米，6至8厘米和大于8厘米的肿瘤，3年局部控制率分别为81％，71％，61％和36％。

一般而言，在手术切除的情况下，需要高于60Gy的剂量才能实现持久的局部控制。在另一系列单独接受放射治疗的患者中，T3肿瘤患者的10年局部控制率为70％（但激素受体状态无法获得）。

全身治疗

在三阴性乳腺癌患者中，大多数复发时间不到5年，化疗对预期寿命短的患者可能不具有价值。建议使用PREDICT模型（http://www.predict.nhs.uk/predict.shtml）计算化疗的益处，该模型提供了基于化疗的5年和10年生存率估计值，有助于治疗决策的制定（虽然这种模型在老年妇女和激素受体阴性肿瘤患者中不太准确）。如果10年的生存获益小于3%将不考虑化疗,获益在3%至5%之间化疗与否尚待讨论，超过5%则建议化疗。

对接受化疗的患者必须考虑毒性反应。紫杉醇与卡铂联合(TC)方案已经在年长的适合患者中进行了测试，并且似乎具有相当好的耐受性。使用这种方案必须给予粒细胞生长因子。

老年患者应用蒽环类药物和紫杉烷主要与短期毒性相关，需要密切监测。长期风险包括急性髓系白血病和充血性心力衰竭。应在蒽环类药物给药前测量心功能。

另一个问题是紫杉类相关的神经病变，这是老年患者面临的重要问题。应在每次紫杉烷给药之前评估患者的运动和感觉丧失情况。

使用预测高度毒性（3级或更高）的模型可以帮助确定哪些老年患者最可能出现副作用并指导治疗。

转移性疾病

无论患者年龄大小，转移性乳腺癌都无法治愈，所有治疗都是姑息治疗。转移性三阴乳腺癌患者的中位生存期约为14个月。一般来说，对于那些出现转移性乳腺癌的患者，年龄较大是早期死亡（诊断后1个月内）的风险因素。

治疗转移性乳腺癌患者的目标是尽可能延长时间保持患者的功能和生活质量。对于有症状的脑和骨转移的老年患者，应考虑放疗。治疗老年转移性三阴乳腺癌患者的一般方法与年轻患者相似，由依次使用单一药物组成，除了具有快速进展性症状转移的患者以外。

美国国家综合癌症网络推荐的几种单一药物已经在老年患者中进行了研究：卡培他滨，紫杉醇，艾日布林（作为二线和三线治疗），多柔比星，长春瑞滨和吉西他滨。

结论

随着人口老龄化的加剧，三阴乳腺癌患者的数量将继续增加。不幸的是，老年人癌症治疗的临床试验数据很少，过去十年中许多改变临床实践的乳腺癌试验仅仅包括了一小部分老年患者。尽管这种困境不太可能短时间内得到缓解，但是我们正在努力。临床医师应为所有符合资格标准的三阴性乳腺癌患者提供临床试验的参与机会。

文章编译自：Management of Triple-Negative Breast Cancer in Older Patients: How Is It Different?cancernetwork.com.

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