NCCN指南更新：瑞戈非尼治疗难治性转移性结直肠癌建议采用剂量递增策略

导读

近日，NCCN已更新其结直肠癌（CRC）指南，建议患者采用剂量递增策略每周服用Regorafenib (瑞戈非尼），开始剂量为80 mg，结束剂量为160 mg，主要用于治疗转移性CRC（mCRC）患者。

新的给药方案建议瑞戈非尼第1至7天的起始剂量为80mg/d，在第8至14天时升至120mg/d，并且在第15至21天以160mg/d 结束。对于随后的周期，NCCN建议每28天在第1至21天给予160mg的瑞戈非尼。本次更新是基于ReDOS研究的结果，ReDOS是一项二期瑞戈非尼剂量优化研究。

研究内容

ReDOS研究将患者随机分为两组，一组逐步增加瑞戈非尼剂量（A组：先给予80 mg/d药物，每周评估一次，如未发生明显的药物相关毒性，则将药物剂量调整为160 mg/d）；另一组采用标准剂量（B组： 160 mg/d）每周期用药21天，28天为1个周期。患者以1:1:1:1的比例随机分到A1组和B1组 (事先给予氯倍他索预防PPES); A2组和B2组 (给予治疗性氯倍他索)。

研究纳入2015年6月~2017年6月间116名患者，其中54名患者被分配到剂量增加组，62名被分配到标准剂量组。所有患者的ECOG表现状态为0（37.1％）或1（62.9％）。剂量增加组中4例（7.4％）局部复发，37例（68.5％）为手术切除，13例（24.1％）为未切除的疾病，标准剂量组分别为1例（1.6％），44例（71.0％）和17例（27.4%％）。

中位年龄为61岁（范围53-68岁），大部分患者为男性（61.2％）。 KRAS突变或野生型肿瘤患者的百分比几乎相同（46.6％比44.0％）。

主要终点为A（A1 + A2）和B（B1 + B2）两组中完成2个周期治疗并开始第3个周期治疗患者的比例。

研究结果

结果显示A组43%的患者到达了主要终点；B组仅25%的患者到达终点（P=0.028）。

剂量递增组的中位总生存期（OS）为9.0个月，而标准组为5.9个月（P = 0.0943）。剂量递增组6个月OS率为66.5％（95％CI，53.8-82.2），而标准组为49.8％（95％CI，37.2-66.8）。12个月的OS也有利于剂量递增组，分别为34.4％和26.7％。

剂量递增组的中位PFS为2.5个月，B组为2个月(p=0.553)。剂量递增组6个月PFS为12.2％（95％CI，5.4-27.5），而标准组为11.8％（95％CI，5.2-26.6）。不过，12个月的PFS率对标准组有利，为5.9％，而剂量递增组为2.4％。

两组相比发生3~4级毒性反应的患者数分别为掌跖感觉丧失性红斑（15 vs. 16）, 高血压（7 vs. 15），疲乏（13 vs.18）。在第1个周期的第2周，两组多项生活质量参数有所改善。

研究结论

瑞戈非尼剂量由80 mg/d递增到160 mg/d的给药策略要优于起始剂量160 mg/d。

Tanios Bekaii-Saab博士

梅奥诊所Tanios Bekaii-Saab博士在1月份召开的2018年胃肠癌研讨会上介绍了ReDOS研究，他称这一研究标志着“临床实践正在发生改变”。

Bekaii-Saab博士说：“这项研究最重要的一点是，对于如何管理瑞戈非尼我们有了另一种选择。随着更多的研究进展出现，对于难治性转移性结直肠癌，我们可能会更早地考虑使用瑞戈非尼，而不是等到患者临终关怀的时候。剂量递增策略比标准剂量160mg更有意义。我们必须更积极地关注如何管理药物，以及如何优化瑞戈非尼的剂量递增策略。”

“另一个非常有趣的发现是生活质量情况。” Bekaii-Saab博士说，“当使用80mg到120mg到160mg的剂量递增策略时，患者的生活质量不会受到影响。而使用更高的标准剂量160mg时，生活质量会下降。这种差异在评估生活质量的每个参数上都是一致的。”

瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂，2012年被FDA批准用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（mCRC）。2017年5月，瑞戈非尼在中国正式上市。

FDA批准是基于III期CORRECT试验，其中瑞戈非尼组的中位OS为6.4个月，而安慰剂组为5.0个月（HR，0.77; 95％CI，0.64-0.94;单侧P = 0.0052 ），生存期增加了29%。这是第一个小分子激酶抑制剂被证明对转移性结直肠癌有效。

在CORRECT研究中，除了标准治疗外，505名病人被随机分配口服Regorafenib 160mg，255名病人进入安慰剂组。患者持续治疗直到疾病进展，死亡或是出现不可耐受的毒性。

除了总生存期改善外，中位无进展生存期也得到改善（2.0 vs 1.7个月），HR为0.493（P<0.000001）。疾病控制率也同样如此（44% vs 15%，P<0.000001）。

最常见的3+级不良反应是手足皮肤反应（17%），疲劳（15%），腹泻（8%），高胆红素血症（8%），高血压（7%）。 

参考文献：

[1]NCCN Recommends Regorafenib Dose Escalation in Metastatic CRC.onclive.com.2018.

[2]FDA Approves Regorafenib for Metastatic Colorectal Cancer.Medscape.September 27, 2012.

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