靶向和免疫治疗新时代，肾癌从无到有的突破

导读

在过去的12年中，肾细胞癌的治疗已经从非特异性免疫方式（细胞因子）过渡到针对血管内皮生长因子（VEGF）的靶向治疗，现在进入了新的免疫治疗时代。这期间指南推荐也历经几番增减，小编特别整理了最新版NCCN指南及EAU指南的推荐用药。

肾癌发病率占所有癌症的3.7%。肾癌多发于老年人，中位发病年龄64岁，男女比例为1.7:1，肾细胞癌（RCC）是最常见的类型（85%）。近年5年生存率已经有所改善，但总体来说还是较低。

由于肾癌是一种免疫原性很强的肿瘤，在靶向治疗出现之前临床上对于转移性肾癌常采用免疫治疗，即注射细胞因子干扰素α（IFN-α）和白细胞介素-2（IL-2）。但它们毒性显着，总体反应率（ORR）也很一般（5％~31％）。

靶向治疗

肾透明细胞癌（ccRCC）是最常见的亚型，发生率为70％〜75％，与VHL基因突变密切相关。

VHL蛋白在肿瘤细胞发病机制中的作用被揭开，促进了靶向治疗的重大进展。针对VEGF、PDGF、mTOR相关受体的抑制剂以及MET和AXL酪氨酸-蛋白激酶受体的多种药物已经被批准用于肾癌治疗。靶向治疗时代的来临，彻底改变了肾癌的治疗。

靶向治疗相关通路及靶点 

索拉非尼

索拉非尼是首个用于mRCC的靶向药物，2005年获FDA批准，2006年在国内上市，也是首个口服多靶点的TKI。

TARGET研究评估索拉非尼作为mRCC患者接受细胞因子治疗进展后二线治疗的效果。与安慰剂比较，结果显示索拉非尼可显著延长中位PFS（5. 8个月 vs. 2. 8个月）和中位OS（19.3个月 vs. 15.9个月）。

Ⅱ期临床试验(ⅡT)评价了其在国内患者中的疗效和安全性，结果显示ORR达到21％，中位PFS长达41周，提示国人接受索拉非尼可能疗效更好。

2018年NCCN指南（以下NCCN指南均指2018年v3版）不再推荐索拉非尼作为mRCC的一线治疗，仅推荐其作为二线用药，2017年EAU指南（以下EAU指南均指2017年版）仅将其作为抗血管生成治疗后的二线用药。

舒尼替尼

舒尼替尼是口服多靶点的TKI，也具有双重抗肿瘤作用。FDA于2006年批准其用于mRCC的治疗，2007年豁免临床试验在国内上市。

Ⅲ期临床试验对比一线治疗使用舒尼替尼和IFN-α的疗效，舒尼替尼组的ORR（31％ vs. 6％）、中位PFS（11个月 vs. 5个月）和OS（26.4个月 vs. 21.8个月）均显著高于对照组，并改善了生活质量。

Motzer等根据该试验结果提出7项生存期独立预后因素，包括ECOG评分、诊断至药物治疗的时间、血红蛋白、血钙、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶水平。

一项Ⅳ期临床试验显示国人患mRCC一线使用舒尼替尼治疗能够获得更高的中位PFS（14.2个月）与OS（30.7个月）。

NCCN及EAU指南将舒尼替尼作为一线治疗用药，NCCN指南中还推荐用于细胞因子或其他TKIs治疗进展后的二线用药。

帕唑帕尼

2009年FDA批准其用于mRCC的治疗。VEG105192研究中帕唑帕尼将PFS由4.2个月显著延长至9.2 个月（P＜0.01）。因对照组为安慰剂受到质疑，又进行后续COMPARZ研究。

2013年发表的COMPARZ研究为第一个靶向治疗间的头对头试验（其他均与标准治疗IFN-α比较），为舒尼替尼对比培唑帕尼的非劣效研究。培唑帕尼和舒尼替尼组PFS（8.4个月vs. 9.5个月），ORR（31% vs. 25%），OS（28.3个月 vs. 29.1个月）均无明显差异。除肝毒性外，培唑帕尼在安全性和耐受性较舒尼替尼更具有优势。

PRISCES研究表明帕索帕尼对舒尼替尼的疗效显着，患者的生活质量和安全性被认为是重要的影响因素。

NCCN及EAU指南均将帕唑帕尼作为一线治疗推荐，NCCN指南中还推荐用于细胞因子治疗后及其他TKIs治疗后进展的患者。

阿昔替尼

阿昔替尼是口服高选择性TKI，半衰期短且能在低浓度下发挥作用。2012 年FDA批准用于mRCC二线治疗，2015年获批于国内上市。

AXIS研究对比阿昔替尼与索拉非尼用于mRCC患者二线治疗的效果。纳入舒尼替尼、贝伐珠单抗联合干扰素、替西罗莫司等一线治疗失败后的晚期肾癌患者，阿昔替尼ORR（19% vs. 9%）和PFS（6.7 个月 vs. 4.7个月）均优于索拉非尼，但两者中位OS（20.1个月 vs. 19.2个月）差别不明显。

亚洲人群中开展的类似研究也显示阿昔替尼的ORR和中位PFS均优于索拉非尼。另一项Ⅲ期临床试验对比阿昔替尼与索拉非尼作为一线用药的疗效，结果显示阿昔替尼组ORR（32％ vs. 15％）与中位PFS（10.1 vs. 6.5个月）均优于索拉非尼组。

NCCN指南将阿昔替尼作为mRCC患者一线与二线推荐，EAU指南中仅作为二线治疗推荐。

卡博替尼

卡博替尼为VEGFR-2、MET和AXL多靶点抑制剂。

METEOR 研究对比卡博替尼与依维莫司用于抗血管生成治疗失败后mRCC患者的疗效，卡博替尼组ORR(17％ vs. 3％)，中位PFS(7.4 个月 vs. 3.9个月)与OS(21.4 个月vs. 16.5个月)均优于依维莫司组。

据此，2016年4月FDA批准卡博替尼用于mRCC的二线治疗，是首个同时改善ORR、 PFS和OS的药物，其适应症在2017年扩大到mRCC的一线治疗。

NCCN指南将卡博替尼作为mRCC患者一线与二线推荐，EAU指南中仅作为二线治疗推荐。

替西罗莫司

替西罗莫司是静脉使用的雷帕霉素前体药物，2007年FDA批准其用于mRCC的一线治疗，是FDA批准的第一种延长OS的药物。

ARCC研究比较替西罗莫司、IFN-α及联合用药用于高危mRCC患者一线治疗的效果，替西罗莫司组中位PFS（5.5个月 vs. 3.1个月）和OS（10.9个月 vs. 7.3个月）均优于IFN-α组，联合用药组OS（8.4个月）不及替西罗莫司单药组。

INTORSECT研究评估替西罗莫司与索拉非尼用于舒尼替尼治疗后进展的mRCC患者，结果显示两组中位PFS无明显差别。

一线治疗使用TKIs有效时间较短者，二线治疗可考虑 mTOR抑制剂。NCCN与EAU指南均将替西罗莫司作为MsKcc评分高危的mRCC患者的一线治疗推荐，NCCN在指南中还推荐用于二线治疗。

依维莫司

依维莫司是口服活性形式的mTOR抑制剂，不需要经过体内转化。

RECORD1研究奠定了依维莫司二线治疗地位。研究纳入VEGFR-TKI 治疗失败者，与安慰剂或空白治疗进行对照。依维莫司较安慰剂显著延长PFS（4.0 个月对比1.9个月），依维莫司组PR1%、DCR为64%。据此，2009年FDA批准依维莫司用于接受TKIs治疗后进展的mRCC患者的二线治疗。

国内开展的Ib期L2101研究旨在评估依维莫司对抗血管生成治疗不耐受或治疗后进展的患者疗效，入组的64名患者，PFS（(6.9个月）与部分缓解率（5%）优于RECORD1研究，提示国人接受依维莫司治疗可能获益更显著。2013年获批在国内上市。

NCCN与EAU指南均将依维莫司作为二线治疗推荐。二线使用依维莫司或替西罗莫司的回顾性研究结果显示，两者中位PFS无明显差别，依维莫司的中位OS（24.2个月 vs. 12.1个月）优势明显，提示依维莫司作为二线治疗的疗效优于替西罗莫司。

仑伐替尼和依维莫司

目前，mRCC靶向治疗的策略主要是序贯使用TKI和mTOR抑制剂，2016年5月FDA批准乐伐替尼和依维莫斯用于抗血管生成治疗后进展的患者二线治疗，这是首个TKI 与mTOR抑制剂联合用药方案。

乐伐替尼是口服多靶点TKI。Ⅱ期临床试验对比了乐伐替尼、依维莫司以及联合用药作为mRCC二线治疗的疗效，结果显示联合用药组比单独用药组的0RR、中位PFS 和OS均更佳。

NCCN指南推荐乐伐替尼和依维莫司联合用于TKIs治疗后进展的mRCC患者的二线治疗。

未经治疗低风险mRCC

肾癌早期无明显症状，约30％患者就诊时已是转移性肾癌。转移性肾癌的预后很差，而且对放疗、化疗均不敏感，其5年生存率不足10％。

多靶向的小分子TKI药物（舒尼替尼和帕唑帕尼）、抑制VEGF的单克隆抗体（贝伐单抗）和mTOR抑制剂temsirolimus，都是未经治疗低风险mRCC的I级证据推荐方案（表1）。

表1

早期局限性肾癌的辅助治疗

对于早期的局限性肾癌，手术切除是最佳的治疗方案。但是约30％的患者会出现局部复发或远处转移，需要探寻有效的术后辅助治疗方案。目前有7个大型多中心Ⅲ期临床试验探索辅助治疗在RCC中的作用，然而只有S-TRAC研究得出阳性结果。

ARISER是第一个相关的研究，Girentuximab是一种结合了碳酸酐酶Ⅸ（cRCC细胞表面广泛表达的糖蛋白）的嵌合式单克隆抗体，这项研究在2004年6月到2013年4月开展，Girentuximab作为高危ccRCC的辅助治疗无临床获益，于是对该药的进一步研究中止。

第二项研究是ASSURE，该试验纳入1069例高危ccRCC患者，术后随机接受舒尼替尼、索拉非尼或安慰剂治疗。结果显示舒尼替尼和索拉菲尼均未能改善高危ccRCC的DFS或OS。

在ASSURE令人失望的结果之后，舒尼替尼的第二个试验（S-TRAC）揭晓。研究入组615例高危（III-IV期和/或区域淋巴结转移）ccRCC患者。与安慰剂相比，舒尼替尼改善了mDFS（ 6.8 vs. 5.6y，HR=0.76，p=0.03）。进一步分析：sunitinib组在降低转移率、肺转移，淋巴结转移及肝转移发生率等多方面均优于安慰剂组。

据此，2017年11月，FDA批准舒尼替尼用于肾癌肾切除术后存在高复发风险患者的辅助治疗。

ORCE、 ATLAS、EVEREST研究分别探索了索拉非尼、阿西替尼和依维莫司治疗的疗效，但均折戟沉沙。

免疫治疗

参与肾癌治疗的相关免疫受体包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4），在活化的T细胞中表达的PD-1受体，以及在免疫细胞和肿瘤上表达的PD-L1和PD-L2受体细胞。

免疫治疗相关受体

Nivolumab一种PD-1抑制剂，2015年被批准用于既往曾接受过抗血管生成治疗的mRCC患者。Ⅲ期研究CheckMate-025的中期分析数据显示，与everolimus相比，Nivolumab显著延长了患者的总生存期（25个月 vs. 19.6个月），Nivolumab在总缓解率（ORR：21.5% vs. 3.9%）、缓解持续时间（23.0个月 vs. 13.7个月）也表现出了显著优越性。

Ipilimumab是一种CTLA-4阻断剂，Nivolumab与ipilimumab的联合治疗方案在多种肿瘤类型中显示治疗前景，这种联合治疗在先前未治疗和先前治疗的晚期肾细胞癌患者中也显示出了抗肿瘤活性。

Checkmate 016的Ⅰ期临床研究探究了Nivolumab联合ipilimumab与Nivolumab联合TKI在mRCC中的安全性及有效性。结果表明，不同剂量的Nivolumab和ipilimumab联合用药2年OS数据均较好，可达到67.3%和69.6%，ORR达40.4%。

3月21日，《新英格兰医学杂志》在线发表了Nivolumab联合ipilimumab与舒尼替尼头对头比较的3期临床研究Checkmate 214的结果。

中位随访时间25.2个月，联合治疗组生存获益显著超过舒尼替尼组，联合治疗组未达到中位OS，而舒尼替尼对照组为26.0个月（HR=0.63; P <0.001）。

联合治疗组ORR为42％，对照组为27％（P <0.001），完全缓解率为9％比1％。联合组和对照组的中位PFS分别为11.6个月和8.4个月（HR,0.82; 95％CI,0.64-1.05; P = 0.0331）。

未来展望

随着下一代VEGF靶向治疗、免疫治疗药物和联合用药方案的推出，RCC的治疗正在发生巨大变化。

临床前研究已经证实VEGF可以抑制肿瘤定向免疫反应，从而抑制肿瘤微环境中的抑制状态， 这是一种与检查点抑制剂结合的有吸引力的策略。

最近启动了PD-L1检查点抑制剂atezolizumab、PD-1抑制剂nivolumab、pembrolizumab等用于RCC辅助治疗的Ⅲ期试验。

关于阿昔替尼-pembrolizumab，仑伐替尼-pembrolizumab和贝伐单抗-atezolizumab用于晚期患者的Ⅰ期和Ⅱ期研究已经取得不错成效，ORR范围在32％至67％之间，所有这些研究中的AE均可控制。相关Ⅲ期试验正在积极推进。

此外，正在研究检查点抑制剂以外的不同新型免疫疗法，包括T细胞激动剂、肿瘤疫苗、T调节拮抗剂和过继性细胞疗法。

识别对特定药物反应的患者仍然是主要挑战，还需要更好的生物标志物和预测模型。新一代测序技术的应用，使我们对RCC亚型的了解越来越多，这是RCC治疗向精准医学迈进的第一步。

参考文献：

[1] Barata P C, Rini B I. Treatment of renal cell carcinoma: Current status and future directions[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2017.

[2] Treatment Options Expanding in Renal Carcinoma.cancernetwork.com.2018.

[3] EAU Guidelines on Renal Cell Carcinoma（2017）.

[4] NCCN clinical practice guidelines in Oncology:Kidney Cancer（2018.V3）.

[5] Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2015;373(19):1803-1813.

[6] Hammers H J, Plimack E R, Infante J R, et al. Safety and efficacy of nivolumab in combination with ipilimumab in metastatic renal cell carcinoma: the CheckMate 016 study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(34): 3851-3858.

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