质子泵抑制剂使用是否增加食管癌风险？

导读

根据瑞典一项研究，质子泵抑制剂（PPI）的长期维持治疗与食管癌风险增加相关。这项研究的结果由斯德哥尔摩的卡罗林斯卡大学医院Nele Brusselaers博士及其团队发表于Cancer Epidemiology杂志上。作者呼吁对PPI的使用应持更加严格的态度。

然而，专家警告说，这一“惊人”的观察来自一项缺乏因果关系证据的单一队列研究。他们说，临床医生不应该停止处方PPI的现行指南推荐。

研究内容

在这项研究中，研究者从瑞典国家登记数据中筛选出2005至2014年间接受过维持性PPI治疗的796492名无癌症史的患者。大多数是女性（58.5%），70岁及以上者占34%。

研究中PPI的适应证包括阿司匹林维持治疗（34.8%）、非甾体类抗炎药（NSAIDs）维持治疗（30.4%）、胃食管反流病（GERD）（25.3%）、胃十二指肠炎（13.2%），消化性溃疡性疾病（10%）。不到10%的受试者服用质子泵抑制剂用于其他适应证。

研究小组将这一近800000名患者的队列与同期内的成年人群进行了比较。他们发现，PPI使用者食管腺癌的整体标准化发生率（SIR）为3.93，而食道鳞状细胞癌（SCC）的总SIR为2.77。这项研究还显示，在没有GERD的患者中，使用PPI与非甾体类抗炎药维持治疗或服用阿司匹林时，EAC的SIR分别为2.74和2.06。

为了评估干扰，对每一个与EAC风险增加无关的指标进行分层分析。Brusselaers及其同事表示，这个单独的分析是这项研究的一个主要优势，因为它减少了由于先前研究有限的适应证而导致干扰的风险。然而，在25%的队列中，他们无法确定PPI治疗的适应证。

H2受体拮抗剂的使用中未发现癌症风险增加

对20177例仅服用H2受体拮抗剂（如雷尼替丁）患者的比较分析没有发现EAC风险（SIR，0.39）或SCC风险（SIR，0.50）的增加。

研究人员称，这一发现“支持了这种关联可能是由于PPI药物本身，而与其他一些易使用抗酸性药物的因素无关。”

他们写道：“为了评估这些结果的普遍性和有效性，在其他情况下进一步研究食管癌危险因素的分布是必要的。但我们相信这表明对PPI维持使用应持更严格的态度…质子泵抑制剂长期使用应谨慎。”

这不是首次将长期PPI治疗与癌症风险增加相关联。近期也有香港的研究显示，长期使用PPI根除幽门螺杆菌使胃癌风险加倍。

食管癌的急剧增加

弗吉尼亚州东弗吉尼亚医学院的医学博士David A Johnson评论说这项研究“可能弊大于利”，“与患者讨论是否进行PPI治疗”固然恰当，但临床医生不应该停止处方PPI的使用建议。

Johnson说：“这些发现令人惊讶，因为缺乏与这一观察有关的证据。关于伤害的断言应该总是以一个假设开始，即为什么报告的关联可能是因果关系。在这份报告中没有表明。”

Johnson承认随着PPI的引入，食管鳞状细胞癌的发病率也急剧增加。工业化国家的EAC发病率也有所增加。然而，仍没有证据证明这与PPI的使用是否成因果关系。

事实上，观察研究表明两者之间的反比关系，在接受PPIs治疗的患者中，EAC的发生率较低。Johnson指出，这一证据促进了对Barrett食管患者EAC风险降低的前瞻性对照研究以及一些队列观察研究。 

最后，这些调查证据使美国胃肠病协会推荐将PPI用于所有Barrett食管患者，无论是否有烧心症状，说明PPI也有化学预防作用。

Johnson指出：“公认的SCC和EAC的显著风险（包括吸烟、酗酒和肥胖）在这一分析中明显存在，”此外，“缺乏对分层偏差的逻辑回归分析，破坏了结论。” 

Johnson说：“这项研究并没有显示出随着时间推移增加癌症风险的事实，这表明PPI治疗是针对食管癌的症状而开始的。对这类潜在风险进行良好的分析会将这些早期病例排除。”

哈佛医学院副教授Jeffrey Meyerhardt博士同意这种说法。尽管研究报告的作者们“努力尝试并梳理这一现象，但在服用PPI治疗胃酸倒流的患者中仍然观察到最强烈的关联，这可能是食管癌的早期征兆。”

他指出，最大的癌症风险是在短期PPI的使用中看到的。在使用质子泵抑制剂5年或以上的患者中，相关性并不明显。这似乎与研究观察到的情况相反。Meyerhardt说需要长期PPI治疗的患者应该至少接受一次内窥镜检查。

研究不足以改变实践

克利夫兰诊所胃肠病学家Scott Gabbard博士还警告说，对这个队列研究结果的解释必须谨慎。和Johnson一样，他建议临床医生不要做任何改变，指出在Barrett食管患者中推荐使用维持性PPI治疗。在一项荟萃分析中，PPI治疗降低了Barrett食管的患者腺癌和异型增生的风险。 

“我不会让一个队列研究，改变我的做法，”Gabbard表示：“这项研究表明了一种关联，而不是因果关系。在PPI的使用上我会很小心，但不代表承认根据这些数据PPI能导致食管癌。”

Gabbard说，他鼓励自己的Barrett食管患者每日一次的PPI治疗。在没有Barrett食管的GERD患者中，他规定了PPI的最低有效剂量。

Gabbard说：“我对Barrett食管患者是否进行PPI维持治疗比较感兴趣，”他指出，“在目前的研究中还没有报道。也就是说，我们需要做更全面的研究来充分回答这些问题。”

Johnson和Gabbard表示，他们将鼓励医生根据指南使用PPI。

美国胃肠病学院在其诊断和治疗Barrett食管的指南中建议对PPI停止治疗后仍有症状的GERD患者进行PPI治疗。指南还建议有并发症如糜烂性食管炎和Barrett食管的患者进行长期PPI治疗。建议PPI维持治疗采用最低有效剂量，包括按需或间歇治疗。

来源：Brusselaers N,Engstrand L,et al.Maintenance proton pump inhibition therapy and risk of oesophageal cancer.Cancer Epidemiol 2018 Feb 21;53:172-177

医脉通编译整理自：Long-term PPI Use and Increased Esophageal CA Risk，Medscape，March 05，2018.