柳叶刀 | Tivantinib折戟沉沙，MET还是肝癌的有效靶点吗

导读

肝细胞肝癌（HCC）是一种预后非常差的侵袭性肿瘤，中位总生存期（mOS）为9个月，5年生存率约为10%。至今，被批准用于提高晚期HCC生存的药物只有索拉非尼、瑞戈非尼和免疫检查点抑制剂nivolumab。

MET是肝细胞生长因子（HGF）的受体酪氨酸激酶， MET与HGF结合可以激活参与肿瘤发生和转移的RAS-MAPK和PI3K-AKT信号传导途径。Tivantinib（ARQ 197）是一种选择性口服小分子MET受体TKI，已被证明可降低肿瘤活检标本中的MET活性和下游信号通路的表达。

在之前的一项Ⅱ期试验中，对于晚期HCC和Child-Pugh A级肝硬化患者，接受tivantinib二线治疗（360 mg每天两次，然后240mg每天两次）与安慰剂相比，MET高表达（MET-高）亚组患者的中位数进展时间得到延长（2.7个月vs. 1.4个月; p = 0.03）

研究表明MET高表达是HCC患者的不良预后因素，其mOS为3.8个月，tivantinib治疗后可延长至7.2个月。且索拉非尼治疗后，更容易出现MET高表达。

基于这项试验，开展了Ⅲ期研究（METIV-HCC试验），以评估了tivantinib作为MET高表达HCC患者二线治疗的有效性和安全性，其结果4月3日在线发表在the Lancet Oncology。

研究内容

METIV-HCC试验在澳大利亚、美洲、欧洲和新西兰的90个中心进行，是一项随机、双盲、安慰剂对照研究。研究注册编号为NCT01755767。

患者纳入标准：18岁及以上的具有不可切除的组织学证实的HCC患者，ECOG评分为0-1，MET高表达（在≥50％的肿瘤细胞中染色强度评分≥2） ，Child-Pugh A型肝硬化，以及接受含索拉非尼的系统治疗后放射学证实的疾病进展。

340名患者2:1随机分配至tivantinib组（120 mg，每天两次）或安慰剂组（每天两次）。患者根据血管浸润、肝外扩散和甲胎蛋白浓度（≤200ng / mL或> 200 ng / mL）进行分层。主要终点是意向治疗人群的OS。

研究结果

中位随访时间为18.1个月，tivantinib组的OS为8.4个月，安慰剂组为9.1个月（HR=0.97; 95％CI, 0.75-1.25; p = 0.81）。

tivantinib组中有125例（56％）3级或更严重的不良事件，安慰剂组中有63例（55％）。tivantinib组最常见的是腹水（7％）、贫血（5％），腹痛（4％）和中性粒细胞减少（4％）。

研究表明，与安慰剂相比，tivantinib（120mg，每天两次）并未改善索拉非尼治疗后的MET高表达晚期HCC患者的总生存。

研究为什么失败了

METIV-HCC试验结果让人大失所望，Ⅱ期试验令人兴奋的结果难道是假象吗？仔细分析，会发现Ⅱ期试验和Ⅲ期试验存在一些差异。

1

Ⅱ期试验样本量较小（可能存在选择偏倚）；

2

Ⅱ期试验中tivantinib的初始剂量为360mg，后来改为240 mg以减少3级或更严重的中性粒细胞减少症的发生。而Ⅲ期试验中使用的是与240 mg胶囊等效的120mg片剂。这可能导致药物吸收或消除中的一些差异，遗憾的是，研究中没有tivantinib暴露前后MET活性的数据；

3

评估MET表达的实验室不同；Ⅲ期试验安慰剂组生存期为9.1个月，远高于Ⅱ期试验的3.8个月，可能免疫组化选择的并不完全是真正MET高表达的患者；

4

在索拉非尼治疗之前和之后发现的具有MET高表达的患者比例不同（Ⅱ期试验中大约2/3在索拉非尼治疗之前，1/3在索拉非尼治疗之后；Ⅲ期试验1/3之前，2/3之后）；

5

Ⅲ期试验中排除了胸腔积液患者，这也许是最重要的因素；

6

Ⅲ期试验纳入前要求活检结果，这意味入组人员为全身状况较好的可以接受活检的患者。部分MET高表达晚期HCC患者疾病进展迅速，可能已被排除在METIV-HCC研究之外。两者安慰剂组生存期差异也侧面验证了这一可能性。

MET还能成为HCC的有效靶点吗

研究出现阴性结果的原因尚不清楚，有可能MET表达并不是索拉非尼耐药机制，或者不是晚期HCC真正的驱动基因，或者tivantinib可能不是一种有效的MET抑制剂，或者MET抑制剂发挥作用需要VEGF抑制持续作用。

tivantinib联合索拉非尼的Ⅰ期研究显示了联合用药的抗肿瘤活性，从而支持MET和VEGF抑制在晚期HCC中的相关性。

CELESTIAL是一项Ⅲ期临床试验（NCT01908426），比较卡唑替尼（抗MET和VEGF的多靶点TKI）与安慰剂疗法在既往接受过含索拉非尼的超过2线治疗的HCC患者中的活性。研究中卡唑替尼表现出生存获益。该研究中患者的MET表达状态未知，未将其作为纳入标准。

Tivantinib最初被发现对HCC细胞具有抗增殖作用，可能是由于MET的抑制作用。 但是tivantinib表现出同等的抑制作用，无论MET表达状态。据报道，Tivantini还可以直接结合微管，具有抗有丝分裂活性，微管抑制可能是tivantinib介导的肝癌生长抑制的主要机制。

在临床上观察到中性粒细胞减少症是tivantinib暴露的主要3级或更严重的毒性，这证作用于微管的主要毒性。不过抗有丝分裂的另一个明显毒性为神经毒性，tivantinib并没有这个迹象。

小结

METIV-HCC试验是第一个根据生物标志物对HCC患者进行分层的Ⅲ期，尽管试验结果为阴性，该研究显示了对晚期HCC患者进行完整组织生物标志物研究的可行性。还需要更的随机研究来确定MET是否是HCC的有效靶点，以及MET抑制是否能成为某些晚期HCC患者亚群的潜在治疗方法。

参考来源：

[1] Tivantinib for second-line treatment of MET-high, advanced hepatocellular carcinoma (METIV-HCC): a final analysis of a phase 3, randomised, placebo-controlled study. The Lancet Oncology. 2018. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30146-3

[2] Weekes CD. Clark JW , Zhu AX. Tivantinib for advanced hepatocellular carcinoma:

is MET still a viable target?The Lancet Oncology.2018.https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30249-3

推荐阅读