医学前沿丨Nivolumab或将为难治性、转移性非ccRCC患者带来临床获益
导读
原发性恶性肾癌中，透明细胞肾癌（ccRCC）占比高达75%-85%，其他统称为非透明细胞肾癌（非ccRCC）的组织学类型占15%-25%。非ccRCC由一组异质性肿瘤组成，包括乳头状瘤，肾嫌色细胞癌，集合管癌，异位瘤，延髓肿瘤和未分类亚型。
Nivolumab是获批用于抗血管生成治疗失败后，转移性肾癌（mRCC）患者治疗的抗PD-1抗体。一项大型荟萃分析研究了nivolumab在非ccRCC亚型患者中的临床活性。
方法
该研究纳入了2015年12月至2017年6月在美国6家医疗机构接受nivolumab治疗的41名非ccRCC患者。依据每个参与机构的IRB指南收集患者数据。患者入组标准包括：组织学上证实非ccRCC，存在转移性疾病，施用至少一剂nivolumab单剂治疗以及初始治疗前拥有可用的临床和影像数据。接受疗效评估的患者必须在初始nivolumab治疗后进行至少一次影像学检查，或者由主治医师评估，初始nivolumab治疗后出现临床进展。
研究人员应用RECISTv1.1确定客观反应率（ORR）。随访时间定义为首剂nivolumab治疗的日期至最后一次随访日期或死亡的日期。无进展生存期（PFS）为初始治疗日期至进展或死亡日期，总生存期（OS）为初始治疗至死亡的日期。Nivolumab治疗的持续时间定义为第一剂nivolumab治疗的日期至最后一剂nivolumab治疗的日期。达到最佳反应的时间定义为第一剂nivolumab治疗的日期至最佳治疗反应首次记录日期。达到CR或PR患者的持续反应时间为初始反应记录日期直至经放射学确定PD的日期。研究人员应用描述性统计学罗列患者和治疗特征，以及治疗结局和治疗相关不良事件（TRAE）发生率。
结果
患者基线特征
共计41名患者接受至少一剂nivolumab治疗。Nivolumab初始治疗时患者的中位年龄为58（范围33-82）。大多数患者为男性，ECOG体能状态为0或1。最常见的组织学类型为乳头状瘤（16例，39%），其次为未分类亚型（14例，34%），嫌色细胞癌（5例，12%）一剂集合管癌（4例，10%）。1名患者患有Xp11易位癌，另一名患者患有粘液性管状和梭形细胞癌（MTSCC）。5名患者可见肉瘤成分。
根据MSKCC标准，既往进行全身治疗的患者风险组分类为21%评分有利，64%中等，15%较差；根据IMDC标准，27%有利，62%中等，11%较差。大多数患者曾接受肾切除术，并且大多数患者的肾切除样本用于建立非ccRCC组织学诊断。初诊时具有转移性疾病的患者略多于一半。最常见转移部位包括：腹膜后淋巴结63%，肺54%，肝脏37%，骨骼27%，纵膈淋巴结27%。尽管nivolumab治疗前4名患者曾进行3次以上全身治疗，3名患者未进行全身治疗。最常见全身治疗包括舒尼替尼，帕唑帕尼，阿西替尼和依维莫司。没有患者曾接受IL-2治疗。
Nivolumab反应率和治疗结局
共计35名患者可评估反应。当地研究人员依据RECIST v1.1确定的客观反应率（ORR）为20%，全部PR，29%最佳反应的患者病情稳定（SD）。其余51%患有进行性疾病的患者保持最佳反应。6名无法评估的患者中，2名因治疗不耐受停用nivolumab治疗，1名患者在转诊至另一家医疗机构后失去随访，另外3名患者仍在接受治疗，但未进行影像学检查以评估治疗反应。
乳头瘤，未分类亚型和集合管癌患者出现部分缓解，4名嫌色细胞癌患者中3名SD，未观察到反应。5例活检组织有肉瘤样成分的患者中，PR 2例，SD 2例，PD 1例。出现客观缓解的患者肿瘤改变平均百分比为-38%；PR或SD最佳缓解患者肿瘤改变平均百分比为-20%。两名患者评估为临床PD，另外两名患者在一剂nivolumab治疗后临床疾病进展后出现PD。共计4名患者在nivolumab治疗后继续进行放射学检查。两名患者因治疗不耐受停药后出现影像学PR。
此研究队列中，nivolumab治疗的中位持续时间为3.0个月（范围0-13.1个月），患者接受nivolumab的中位剂量为7（范围1-28）。中位随访8.5个月（范围0.6-18.4个月）后，PR患者的最佳反应中位时间为5.1个月（范围1.2-13.3）。分析时，未达到PR患者中位反应持续时间，但是7例PR患者中，5例持续反应，4例仍在接受nivolumab治疗。初始反应后终止nivolumab治疗的3名患者中，两名因疾病进展而停止治疗，另一名患者由于治疗不耐受而停药。分析时，7名反应者中，4名患者持续反应时间至少为4个月。
随访期间，共计27名患者发生疾病进展，13名患者死亡，中位PFS为3.5个月（95%CI：1.9-5.0个月），中位OS未达到，nivolumab治疗开始后第10个月总生存率为68％。大多数nivolumab治疗后疾病进展的患者能够接受随后的全身治疗，并且6名患者随后接受了多线治疗。Nivolumab治疗后，最常见的后续治疗包括：cabozantinib，axitinib，lenvatinib/everolimus和依维莫司。
安全性和治疗相关不良事件
本患者队列中nivolumab单药治疗总体耐受性良好，大多数患者未错过任何预期的治疗剂量。34%的患者必须推迟或延迟一次nivolumab治疗；37%的患者出现任意等级的治疗相关不良事件（TRAE），而导致住院的TRAE发生率为12%。未发生nivolumab治疗直接相关死亡事件。最常见不良事件包括疲劳/不适，发热，皮疹/皮肤毒性和甲状腺功能减退症。出现更严重TRAE的患者中，1名患者出现呼吸衰竭，需插管治疗（可能与nivolumab治疗相关），另一名患者发展为三度心脏传导阻滞。两名患者出现4级发热反应，需住院治疗。分析时停止nivolumab治疗的31名患者中，25名患者因疾病进展而停药，6名患者因治疗不耐受停药。
总结
Nivolumab单药治疗在转移性非ccRCC患者群中表现出抗肿瘤活性。在无可用前瞻性数据情况下，本研究支持nivolumab用于难治性、转移性非ccRCC患者的治疗。
参考文献：
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2. Armstrong AJ, Halabi S, Eisen T, et al. Everolimus versus sunitinib for patients with metastatic non-clear cell renal cell carcinoma (ASPEN): a multicentre, open-label, randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17:378–388.
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