杀敌一百不伤己，饿死癌细胞它做到了

导读

美国纽约的冷泉港实验室（CSHL）发现，缺乏肿瘤抑制蛋白PTEN（许多肿瘤的特征）的肿瘤，其能量库线粒体更容易受到药物的伤害。研究表明，这些药物能够让它们“自杀”——自己吃掉自己。该研究4月3日在线发表于Cell Reports。

坏蛋都是偏执狂

CSHL教授Lloyd Trotman说，缺乏PTEN的细胞与正常细胞不同，它们会不惜一切代价去保存它的线粒体。缺乏PTEN的细胞会利用环境中的葡萄糖来产生ATP，并将其转入线粒体内。这与线粒体原来的功能背道而驰，我们知道线粒体主要任务是为细胞的其他部分提供ATP。

研究中使用了2种线粒体抑制剂鱼藤素（rotenone和deguelin），当使用线粒体抑制剂处理缺乏PTEN的细胞时，它们会消耗大量的葡萄糖。因此，对于这些缺乏PTEN的细胞，除非有无尽的葡萄糖供应，否则他们会很快耗尽糖分并死亡。

图1  左：用MitoTracker染色的线粒体的超分辨率成像（OMX）显示鱼藤素引起的碎裂。右：鱼藤素治疗后线粒体长度的定量。

图2  鱼藤素处理后活力的MTT测定，表示葡萄糖浓度和PTEN状态， x轴上的红线表示生理葡萄糖范围。

图3 存在或不存在0.5mM鱼藤素的情况下，在PTEN缺乏或WT细胞中的每细胞葡萄糖消耗。 与未处理的相比，用鱼藤素处理的PTEN缺乏细胞显示对葡萄糖消耗的依赖性增加。

图4 Pten-null和Pten-WT细胞在7mM葡萄糖中生长，处理后24和48小时测定rotenone和deguelin的杀伤曲线。

任何受到线粒体抑制剂作用的细胞都将耗尽能量并死亡，只不过缺乏PTEN的细胞消耗得更快。研究表明，线粒体抑制剂可以在保证健康细胞完整性的剂量下消除癌细胞。这意味着，当癌症患者低血糖时使用线粒体抑制剂至关重要。当葡萄糖水平很高时，这个机会窗就完全丧失了。

二甲双胍的抗癌正确打开方式

说到线粒体抑制剂，不得不提到我们的神药——二甲双胍，世界上使用最广泛的降糖药之一。

里程碑式研究（Landman et al., 2010; Xu et al., 2015）将二甲双胍的使用与降低癌症死亡率联系起来，并促进了许多临床试验开展。在前列腺癌的相关研究中，死亡率有所下降，但发病率并无明显下降（Margel et al., 2013a，2013b）。这表明二甲双胍可能优先靶向侵袭性前列腺癌（Gillessen et al., 2016）。

不过，目前二甲双胍给都是在患者吃完饭后（即血浆葡萄糖水平最高时）服用。本研究表明，此前研究中二甲双胍的服用方式可能都错了。如果在血糖水平低时给予药物，可能会获得更大的选择性。

对线粒体抑制剂进行细致的时间管理，可以带来更好的效果。饿死癌细胞，或许真的能实现了。

参考来源：

Naguib A. et al, "Mitochondrial complex I inhibitors expose a vulnerability for selective killing of Pten-null cells" Cell Reports, April 3, 2018. 

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