AACR年会上的黑马：BLU-667能否成为RET驱动癌症患者的新希望？

导读

2018年4月14日至18日，AACR 2018年会正在芝加哥召开。一匹黑马——新药BLU-667闯入了大家的视线。BLU-667为下一代酪氨酸激酶抑制剂，根据1期ARROW试验结果，BLU-667在RET突变或者融合的肿瘤患者中具有广泛的抗肿瘤活性。

受体酪氨酸激酶RET是多种肿瘤类型的罕见驱动因子，其中包括超过60％的甲状腺髓样癌（MTC），10％的甲状腺乳头状瘤，1-2％的非小细胞肺癌（NSCLC）和1％的乳腺癌、结肠直肠癌和食道癌以及黑色素瘤和白血病。目前针对RET尚无批准的疗法。

MD安德森癌症中心肿瘤新药研究部助理教授Vivek Subbiah博士在AACR年会上表示：“精确肿瘤学已经让EGFR，ALK和ROS1突变患者获益。不幸的是，迄今为止，RET突变的癌症患者尚未从精确肿瘤学中受益。”

已上市靶向药中，具有抗RET融合活性的有卡博替尼、凡德他尼、索拉菲尼、舒尼替尼、艾乐替尼、瑞戈非尼、乐伐替尼、普纳替尼、阿帕替尼和尼达尼布等。这些药物多为多蛋白激酶抑制剂，虽然能够抑制RET活性，但是也可能因为脱靶效应而增加毒性。因此有必要为RET开发一种新药。

BLU-667

BLU-667是一种针对RET突变的高度选择性强效抑制剂，在早期临床研究中，药物显示出较好的疾病控制效果，还能抑制基因突变，而基因突变，往往是多激酶抑制剂药物最终产生耐药的原因。它比现有的多激酶抑制剂选择性高100倍，在临床上副作用较少，对正常器官影响很小。2018年AACR会议报道了BLU-667一期临床试验的早期结果，并且同步发表在4月15日《癌症发现》（Cancer Discovery）杂志上。

ARROW试验

在ARROW试验中，Subbiah及其同事共招募了51名无法手术的晚期癌症患者（19名NSCLC患者、29名甲状腺髓样癌[MTC]患者、2名甲状腺乳头状癌患者和1名副神经节瘤患者）。患者在4周的周期内口服BLU-667，剂量范围从30mg至400mg，每天服用30mg至400mg。

研究发现BLU-667表现出广泛的抗肿瘤活性，对于接受剂量≥60mg且具有至少1次基线后应答评估的RET突变患者，客观缓解率（ORR）最高为37％（95％CI，20％-56％）（n = 30）。特别是非小细胞肺癌和MTC患者的ORR分别为50％和40％。

总体而言，40例可评估患者中，1例完全缓解，17例部分缓解，20例病情稳定，2例进展。

同时，BLU-667在试验中表现出良好的耐受性，试验结果表明BLU-667的最大耐受剂量(MTD)为每天一次400mg。最常见的不良事件（AE）为1级便秘（23％）。3至4级AE较少，包括高血压（8％）和中性粒细胞减少（4％）以及ALT升高，疲劳，腹泻和白细胞减少等。

研究显示，BLU-667是一种有效且高度选择性的RET抑制剂，具有广泛的抗肿瘤潜力。

参考文献：

BLU-667 Demonstrates Broad Activity in RET+ AdvancedSolidTumors.targetedonc.com/conference/aacr-2018.

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