晚期无可诉性突变NSCLC的二线治疗：免疫治疗是所有患者的“灵丹妙药”？

导读

最新获批的新兴药物，如nintedanib, ramucirumab,nivolumab,pembrolizumab, atezolizumab, 和阿法替尼，已经彻底改变了晚期无可诉性突变NSCLC患者的二线治疗方法。Créquit等人的网络荟萃分析对比了野生型或未知状态EGFR晚期NSCLC二线治疗的有效性和耐受性。研究人员发现，免疫治疗可能较目前推荐的疗法更有效。然而，该荟萃分析并未考虑预测性生物标志物的作用。为最大化免疫检查点，血管生成和EGFR抑制剂的疗效，并辅助医生决策，识别可预测治疗反应的分子生物标志物仍然是临床研究的重要目标。

晚期无可诉性突变NSCLC患者的二线治疗推荐方案主要包括多西紫杉醇，培美曲塞（仅用于非鳞状组织学）和厄洛替尼。当前最新获批的新兴药物，如血管生成，免疫检查点和EGFR抑制剂，已经彻底改变了该推荐方案。

非鳞状组织患者中，相较于多西紫杉醇单药治疗,nintedanib或ramucirumab+多西他赛，nivolumab,atezolizumab和pembrolizumab治疗患者（PD-L1＞1%的患者）总体生存期延长。

鳞状组织患者中，相较于多西他赛或厄洛替尼治疗，ramucirumab+docetaxel，nivolumab,atezolizumab,pembrolizumab治疗（PD-L1＞1%的患者）疗效更佳。

因此，随着可用治疗方案以及接近二线治疗患者数量的增加，治疗方案变得更加复杂，选择最佳的二线治疗方案是肿瘤学家面临的重大挑战之一。

晚期NSCLC患者二线治疗新获批药物

二线治疗的网络荟萃分析

Créquit等人的网络荟萃分析比较了野生型或未知状态EGFR晚期NSCLC二线治疗的有效性和耐受性。多西他赛，培美曲塞，厄洛替尼或吉非替尼，以及厄洛替尼+卡博替尼是延长总生存期的五种最有效的治疗方案，而nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab,和培美曲塞+厄洛替尼治疗的患者较以上五种方案治疗的患者总生存期长。

事实上，“旧”四种推荐治疗方案排位第30名，它们两两之间的有效性无差异。研究者得出结论：免疫治疗较目前推荐的无可诉性突变NSCLC患者的二线治疗疗效更好。

然而，该网络荟萃分析的一个主要局限性在于仅纳入了少数以入选生物标志物患者为对象设计的试验。该分析未考虑生物标志物的预测作用。目前，只有小部分晚期NSCLC患者可能从二线免疫治疗中长期获益。

预测性生物标志物

CheckMate-057研究表明，相较于多西他赛单药治疗，nivolumab治疗的非鳞状组织患者总生存期更长（12.2 vs. 9.4个月, HR 0.73, P = 0.002），但是nivolumab治疗前3个月内，具有较差预后因素或更具侵袭性疾病以及较低或无PD-L1表达的患者可能具有较高的死亡风险。

探索性分析表明，较高水平的PD-L1更大程度与nivolumab总生存获益相关。正如最新荟萃分析所证实，PD-L1作为预测性生物标志物的作用已经在pembrolizumab和atezolizumab中得到证实。

然而，许多PD-L1检测局限性可能会妨碍其作为预测性生物标志物的用途，如PD-L1表达的异质性和动态性，临界值不同的各种免疫组织化学测定的不同表现，缺乏PD-L1表达的空间模式或PD-L1在肿瘤及肿瘤微环境中炎性细胞上表达的相关性共识，以及足够样本的可用性。

另一方面，LUME-Lung-1研究表明，nintedanib+多西紫杉醇显著改善了预处理腺癌组织（12.6 vs. 10.3个月, HR 0.83, P = 0.0359），早期疾病进展或一线治疗难治性或更大的肿瘤负荷患者以及不可忽视“长期生存”患者的总生存期（超过32个月）。

因此，非鳞状NSCLC患者决策树应考虑分子和临床标准，如PD-L1表达以及nintedanib+多西他赛较高反应率（早期进展或一线治疗抵抗，高疾病负荷）或nivolumab较低反应率（疾病进展为既往治疗最佳反应，早期进展，≥5个病变，骨或肝转移，非吸烟状态）相关临床因素。

图1 晚期非鳞状“非成药性”NSCLC（EGFR野生型，ALK和ROS1未重排，PD-L1 <50％）患者的治疗方案

CheckMate-017研究表明，不论PD-L1表达水平，鳞状组织患者nivolumab治疗优于多西紫杉醇治疗。然而，在此背景下，其他治疗选择是阿法替尼或ramucirumab+多西紫杉醇。

Lux-Lung-8研究中，阿法替尼（一种EGFR家族多成员不可逆抑制剂）优于厄洛替尼，5%的患者长期应答（中位总生存期近2年）。目前正在进行的探索性分析更好地确定了生存期延长患者的分子学特征，迄今为止，阿法替尼长期应答的潜在生物标志物可能为Veristrat-Good血清蛋白检测和ErbB家族突变。

REVEL研究表明，特异性靶向VEGFR2胞外域的ramucirumab（一种全人源化IgG1单抗）+多西紫杉醇的疗效优于多西他赛单药。这是支持鳞状组织学患者应用血管生成抑制剂的第一个证据。但是，目前尚无经过验证的、可预测ramucirumab以及nintedanib反应的生物标志物。

因此，确定免疫治疗，血管生成抑制剂或EGFR抑制剂的适当预测性生物标志物仍然是精准医学时代的关键，并且可能有助于优化患者或治疗选择。

图2 晚期鳞状“非成药性”NSCLC患者（PD-L1 <50％）的治疗方案

对未来临床实践的影响

PD-L1虽然有其局限性，但是它是迄今为止唯一能够指导晚期非鳞状，非癌基因成瘾NSCLC患者进行二线治疗的分子因素。

其他因素，包括肿瘤突变负荷，肿瘤浸润淋巴细胞，吲哚胺2,3-双加氧酶，DNA错配修复缺陷以及炎性基因表达正在研究中。

此外，接受免疫治疗前，检查采集自患者的肿瘤活检组织切片，研究人员发现了抗PD-L1/PD-1治疗反应相关的三种基本免疫概况，即抗PD-L1/PD-1治疗较高反应率相关的免疫炎性表型，不常见临床反应相关的免疫排除表型，以及罕见抗PD-L1/PD-1治疗反应的免疫沙漠表型。

最后，新近数据也表明，一部分接受检查点抑制剂治疗的患者可能发生肿瘤爆发，这是一种高度进展的新型侵袭性疾病模式。约10%的免疫治疗患者可见超进展现象，并且特定基因组改变，如MDM2家族扩增或EGFR畸变可能与该临床特征相关。

总结

总之，Créquit等人的网络荟萃分析表明，免疫治疗可能较目前推荐的NSCLC二线治疗方案有效；然而，免疫治疗不能被视为所有NSCLC患者的“灵丹妙药”。目前，定义预先治疗的无可诉性突变的NSCLC患者最佳治疗方法时应将临床和分子标准考虑在内。未来，基因组和免疫学谱将有助于确定符合免疫治疗条件的患者。

参考文献：

1. Alessandro Morabito. Second-line treatment for advanced NSCLC without actionable mutations: is immunotherapy the ‘panacea’ for all patients? BMC Medicine 2018.

2. Perrine CréquitEmail, Anna Chaimani, Amélie Yavchitz, Nassima Attiche, Jacques Cadranel, Ludovic Trinquart and Philippe Ravaud. Comparative efficacy and safety of second-line treatments for advanced non-small cell lung cancer with wild-type or unknown status for epidermal growth factor receptor: a systematic review and network meta-analysis. BMC Medicine 2017.

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