指南回顾 | 白春梅教授：复发转移性头颈部鳞癌的治疗

2019年4月26日，“2019 中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会”在南京金陵顺利召开，来自全国各肿瘤领域的专家和学者共聚一堂，讨论并分享研究成果，见证肿瘤领域各大指南的更新。会上，来自北京协和医院的白春梅教授分享了复发转移性头颈部鳞癌的治疗进展。

头颈部鳞癌是一种异源性疾病，由于其解剖部位特殊（多为重要器官），类型复杂而多样，不仅对患者外貌和基本生理功能（咀嚼、吞咽、呼吸等）、感觉功能（味觉、嗅觉、听觉）和语言功能产生破坏和影响，还会显著影响患者的生活质量。50%~60%新诊断的头颈部鳞癌患者是不能治愈的，它们会发生局部复发和转移。

大部分复发性和转移性头颈部鳞癌患者需要接受姑息性系统治疗或最佳支持治疗，少部分复发性头颈部鳞癌患者有可能再次接受根治性局部治疗，如手术或放疗。

在最近一版的《复发转移性头颈部鳞癌CSCO指南》中，更新了靶向药物的推荐：基于国际经验EXTREME和中国CHANGE-2研究，在一线治疗上，推荐铂类药物联合5-FU（氟尿嘧啶）化疗基础上联合西妥昔单抗（1A类证据）。新增免疫治疗药物推荐：基于Checkmate-141和KEYNOTE-040研究，在二线/挽救治疗上，推荐纳武利尤单抗、帕博利珠单抗（1A类证据）。

复发转移性头颈部鳞癌的一线治疗

顺铂联合5-FU（PF方案）或联合紫杉醇类是复发转移性头颈部鳞癌的常用一线化疗方案选择，不适宜接受顺铂治疗的患者，可以用卡铂替代；

5-FU有可能导致严重的口腔黏膜炎，随机研究显示它可以用紫杉醇类药物替代；

表皮生长因子受体（EGFR）是头颈部鳞癌重要的预后因素和治疗靶点。EXTREME前瞻性 Ⅲ期随机研究证实，在铂类联合5-FU的化疗基础上联合西妥昔单抗显著延长了总生存（OS），改善了患者的生活质量；

对于一线联合化疗无法耐受的患者，顺铂联合西妥昔单抗是合理选择。一线无法耐受铂类药物（如高龄）的患者，紫杉醇单药联合西妥昔单抗是合理选择。

相关研究

E1395研究是一项随机Ⅲ期研究，该研究纳入晚期头颈部鳞癌患者218例，按1:1比例随机分为PF组（顺铂+氟尿嘧啶）和TP组（顺铂+紫杉醇），研究终点为OS。结果显示两组OS无显著差异，有效率无显著差异。两种方案皆可用于头颈部鳞癌的治疗。在毒性反应上，顺铂+氟尿嘧啶方案高于顺铂+紫杉醇方案。

EXTREME研究和CHANGE-2研究设计相似，其中CHANGE-2研究为中国研究，顺铂使用量相对EXTREME较低。EXTREME的研究终点为OS，CHANGE-2的研究终点为PFS。两项研究的结果均表明，西妥昔单抗+化疗可显著延长患者的OS和PFS。毒性反应上，西妥昔单抗+化疗治疗与单纯化疗相比无显著差异，但靶向联合化疗时会增加患者皮肤反应、厌食、低镁症、败血症等情况。 

GORTTE研究是一项前瞻性、开放标签、多中心的Ⅱ期临床研究，该研究表明，多西他赛+顺铂+西妥昔单抗可有效治疗复发/转移性头颈部鳞癌。结果显示，ORR（客观缓解率）为44.4%；中位OS为14个月（95%CI：13.3~17.3）；中位PFS为6.2个月（95%CI：5.4~7.2）。

一项评估西妥昔单抗+顺铂和安慰剂+顺铂治疗复发/转移性头颈部鳞癌患者疗效的Ⅲ期临床试验显示，西妥昔单抗+顺铂的ORR显著高于安慰剂组，也就是说，对于无法耐受化疗的患者，可以考虑单用顺铂联合西妥昔单抗治疗。

一项评估西妥昔单抗和周期性紫杉醇一线治疗复发/转移头颈部鳞癌患者的疗效和安全性的Ⅱ期研究表明，西妥昔单抗联合紫杉醇疗效更佳，且毒性可耐受。其ORR达到了55%。对于不能耐受顺铂的患者，可考虑西妥昔单抗联合紫杉醇治疗。

复发转移性头颈部鳞癌的二线/挽救治疗

目前国内缺乏标准的挽救治疗方案，国外常用化疗药物为甲氨蝶呤；

一线没接受过紫杉醇药物治疗的患者，二线可使用紫杉醇或多西他赛具有一定的挽救治疗效果；

西妥昔单抗也同样适用于一线没有暴露过该药物或PS评分不佳的患者；

2016年美国FDA批准了纳武利尤单抗和帕博利珠单抗挽救治疗复发/转移性头颈部鳞癌的适应症，目前这2种药物在国内尚未获得治疗头颈部鳞癌的适应症，二线患者参加包含抗PD-1/PD-L1单抗的临床试验也是一种合理的选择。

相关研究

在一项Ⅲ期随机、分层、多中心研究中，纳入486例复发/转移的头颈部鳞癌患者，该研究旨在评估250mg/天或500mg/天吉非替尼与甲氨喋呤的疗效对比，主要终点是OS，次要终点是ORR、QOL、症状改善和安全性。研究结果显示无论吉非替尼的剂量是250mg/天还是500mg/天，都非劣效于甲氨喋呤。此外，加量后的吉非替尼有效率有所增加。

一项双盲、安慰剂对照Ⅲ期随机临床试验中，纳入270例患者，随机均等分配在多西他赛+安慰剂组和多西他赛+吉非替尼组，研究终点为OS、TPP、缓解率和毒性。研究结果显示两组的中位OS和中位TTP相当，总缓解率上多西他赛+吉非替尼组稍高于多西他赛+安慰剂组，但没有显著差异。临床上推荐使用单药多西他赛。

CheckMate-141是头颈部鳞癌二线治疗的相关研究，研究纳入接受铂类基础化疗后疾病进展在6个月内的复发头颈部鳞癌患者361例，以2:1的比例随机分为武纳利尤单抗组和标准治疗组（化疗），主要终点为OS。研究结果显示武纳单抗组的OS显著优于标准治疗组，武纳利尤单抗组的缓解率和6个月的无进展生存率也优于标准治疗组，患者的生活质量也有明显的改善。

KEYNOTE-040研究针对在接受含铂化疗时或之后疾病进展（二线）的R/M头颈部鳞癌患者，将免疫治疗药物帕博利珠单抗与三种标准化疗药物进行比较：甲氨喋呤、多西他赛和西妥昔单抗。研究纳入495例晚期经治头颈部鳞癌患者，其中247名患者被随机分配接受帕博利珠单抗治疗，另外248例患者则随机接受三种标准化疗中的一种。结果显示，帕博利珠单抗单抗组的中位总生存期为8.4个月，而标准化疗组为6.9个月，P值有统计学差异。1年生存率Keytruda组为37%，而对照组为26.5%。

在NCCN头颈部鳞癌指南2019系统治疗原则中，一线治疗选择新增：在某些特定情况下有效的治疗选择——帕博利珠单抗（PD-L1表达阳性肿瘤）2B类推荐；二线治疗选择更新：对于复发/不可切除或转移性非鼻咽癌，如果铂类治疗中或经过铂类治疗后进展的疾病，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗推荐级别均由2A类选择更改为1类选择推荐。 

小结

大部分复发和转移性头颈部鳞癌患者需要接受姑息性系统治疗或最佳支持治疗；

PF（氟尿嘧啶联合顺铂）是经典的化疗方案，紫杉醇联合顺铂的疗效与之相当；

一线治疗方案推荐西妥昔单抗联合PF为主的化疗方案；

对于无法耐受联合化疗的患者，可以考虑单用顺铂联合西妥昔单抗；

一线铂类药物治疗失败的患者，二线抗PD-1/PD-L1单抗的临床试验也是一种合理的选择。