最全总结：肺癌术后要不要辅助治疗？辅助治疗如何选择？
作者：因果
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肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。根据我国国家癌症中心于2019年发布的统计数据显示，肺癌发病率和死亡率均居于恶性肿瘤首位，其年发病和死亡人数分别为78.7万和63.1万，是第二位恶性肿瘤的近两倍[1]。
在肺癌中，非小细胞肺癌（NSCLC）占85%左右，是导致肺癌发病和死亡的主要病理类型，而其中约30%的NSCLC患者初诊时为可切除的早中期NSCLC。NSCLC手术治疗后仍具有较高的复发和死亡风险，因此如何规范有效的进行术后辅助治疗尤为重要。
一、辅助治疗
NSCLC患者即使接受了肿瘤完全切除术，仍存在术后复发、转移的风险。超过50%的肿瘤复发或转移发生于术后前2年，但术后3~5年复发和转移风险仍偏高，直到术后5年后肿瘤复发和转移风险才显著降低，分期越晚，复发转移风险更高[2]。因此需要在术后进行药物或其他形式的治疗，以进一步提高长期生存，这些术后的治疗手段统称为辅助治疗。
二、辅助治疗模式
辅助治疗模式主要包括辅助化疗、辅助靶向治疗、辅助放疗等。目前根据EGFR突变状态进行分层，对于EGFR突变阳性的I~IIIB期NSCLC完全切除术后患者的辅助治疗，可选择辅助靶向治疗、辅助化疗，与辅助化疗相比辅助靶向治疗具有更长的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。对于EGFR突变阴性的I~IIIB期NSCLC患者则以辅助化疗为主。
三、辅助化疗
1. 辅助治疗人群及分层
辅助化疗是目前应用最为广泛的辅助治疗手段，但由于辅助化疗所带来的获益有限（5年生存率提高约5%）[3]，所以在进行辅助化疗前需综合评估辅助化疗的获益和风险，以下人群不推荐进行辅助化疗：
体力状态差：ECOG评分>2或KPS<60
严重肝肾功能异常（＞2ULN）
存在严重合并症或并发症
活动性感染
持续性发热
严重出血倾向
造血功能异常（血红蛋白<80g/L，中性粒细胞<1.5×10^9/L、血小板<100×10^9/L）
IA期
IA期患者接受辅助化疗并无获益，故而IA期NSCLC患者术后不推荐进行辅助化疗[2]。
IB期
CALGB9633[4]、JBR10临床试验[5]和LACECG荟萃分析[3]发现，IB期NSCLC患者术后化疗并无明显生存获益，因此该类患者不常规推荐辅助化疗。但在2013年由Park SY等[6]开展的一项回顾性研究显示，部分IB期NSCLC患者可从术后辅助化疗中获益。因此对于IB期患者是否进行辅助化疗，各临床研究结果不一致，目前是否进行辅助化疗仍存在争议，各指南推荐亦存在差异。
目前2020版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南[7]推荐：IB期非小细胞肺癌（包括有高危因素的肺癌），由于缺乏高级别证据的支持，一般不推荐辅助化疗。
2021.V4版NCCN NSCLC指南[8]推荐对高危患者进行辅助化疗。
其中高危因素包括：低分化肿瘤（包括肺神经内分泌肿瘤，但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤）、脉管侵犯、楔形切除、T＞4cm、脏层胸膜侵犯、Nx等。
在近期发布的I~IIIB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版）[2]中推荐对EGFR突变阴性的IB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后常规不推荐辅助化疗，对于其中存在高危因素的患者，推荐进行多学科综合评估，结合评估意见以及患者意愿，可考虑术后辅助化疗（1类证据，推荐）。
其中高危因素包括：低分化肿瘤（包括微乳头型腺癌、神经内分泌肿瘤等，但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤）、脏层胸膜侵犯、脉管侵犯、气腔内播散等。
因此对于IB期术后存在高危险因素的患者，推荐进行多学科综合评估，结合评估结果和患者意愿后可以考虑术后辅助化疗。
IIA期
CALGB9633临床试验[4]显示，对于肿瘤大小超过4cm的N0期NSCLC患者，术后化疗仍能降低31%的死亡风险。JBR10研究[5]中，IIA期NSCLC患者术后辅助化疗可降低34%的死亡风险。因此对于EGFR突变阴性IIA期完全切除术后的NSCLC患者，目前仍推荐考虑进行术后辅助化疗。其中2020 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南为III级推荐2B类证据，2021.V4版NSCLC指南为2A类推荐。
IIB-IIIB期
2008年LACE Collaborative Group的荟萃分析显示，IIB~III期NSCLC患者术后化疗死亡风险可下降17%[3]。2010年一项纳入26项临床研究的荟萃分析结果显示，对于II~III期NSCLC患者术后化疗可升高5%的5年生存率。2010年III期临床研究JBR10也发现II期NSCLC患者术后化疗可降低32%的死亡风险[4-5]。
基于以上证据，对于IIB~IIIB期EGFR突变阴性的NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐常规进行辅助化疗。
2. 辅助化疗方案
首选以顺铂为基础的双药方案，其联合药物包括长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、培美曲塞（仅用于非鳞癌）等。
对于无法耐受顺铂的患者，可采用卡铂为基础的双药方案。
3. 辅助化疗开始时间
患者术后体能状况基本恢复正常，可开始辅助化疗，一般在术后4~6周开始，建议最晚不超过手术后3个月。
4. 辅助化疗周期
术后辅助化疗常规推荐4周期，更多化疗周期不会增加患者获益，反而可能增加不良反应。
四、辅助靶向治疗
1. 靶向治疗分层
IA期
大部分EGFR-TKI作为辅助靶向治疗的研究中并未纳入IA期NSCLC患者，目前并无充分循证依据支持在EGFR突变阳性IA期NSCLC患者中使用辅助靶向治疗，因此不推荐对IA期患者进行辅助靶向治疗。
IB期
ADAURA研究[9]显示，对于EGFR突变阳性IB期患者肿瘤完全切除术后使用奥希替尼辅助治疗3年可降低疾病复发或死亡风险61%，对于此类患者可考虑采用奥希替尼辅助治疗。
目前2021.V4版NCCN指南推荐奥西替尼作为IB期完全术后NSCLC患者的辅助治疗。
II-IIIB期
EVAN研究[10]是一项比较厄洛替尼与化疗作为IIIA期伴有EGFR突变NSCLC患者的辅助治疗疗效与安全性的多中心随机II期临床研究。结果显示厄洛替尼组2年DFS显著性优于化疗组（81.35%vs44.62%，P<0.001），中位DFS由21.0个月延长至42.4个月（HR=0.27，95%CI：0.14~0.53，P<0.001）。同时，厄洛替尼组在安全性方面亦优于化疗组。深入分析发现，入组患者绝大部分为IIIA（N2期），提示IIIA（N2期）EGFR突变NSCLC患者最有可能从术后辅助靶向治疗中获益。
ADJUVANT研究[11]头对头比较吉非替尼对比化疗用于完全切除的II~IIIA期（N1~N2）EGFR突变NSCLC患者辅助治疗的疗效和安全性，结果显示吉非替尼组中位DFS明显优于传统化疗组（28.7个月vs18.0个月，P=0.0054），显著性延长疾病复发时间约10个月。EVIDENCE研究[12]则显示埃克替尼辅助治疗2年能够降低II~IIIA期NSCLC患者疾病复发或死亡风险64%。
ADAURA研究[9]共纳入682例完全切除术后的IB~IIIA期EGFR突变阳性NSCLC患者，随机分组分别接受奥希替尼或安慰剂辅助治疗3年或直至疾病复发或出现不可耐受的毒性，与安慰剂相比，奥希替尼使II~IIIA期患者的中位DFS显著性延长，两组中位DFS分别为未达到和19.6个月（HR=0.17，P＜0.001），降低了83%疾病复发或死亡风险。奥希替尼组的中位DFS同样显著性优于安慰剂组，分别为未达到和27.5个月（HR=0.20，P＜0.001）。两组的2年DFS率分别为89%和52%。
因此对于EGFR突变阳性的II~IIIB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐EGFR‐TKI（奥希替尼，吉非替尼或埃克替尼）辅助治疗。
2. 靶向药物选择
基于目前临床研究设计及指南推荐[2,7-8]，EGFR突变阳性的NSCLC患者完全切除术后：
IB期患者：可考虑应用奥希替尼辅助治疗（1A类证据）。
IIA、IIB期患者：可选择奥希替尼（1A类证据），吉非替尼（1B类证据）或埃克替尼（1B类证据）。
IIIA、IIIB期患者：可选择奥希替尼（1A类证据），吉非替尼（1B类证据），埃克替尼（1B类证据）或厄洛替尼（2类证据），且优先推荐奥希替尼辅助治疗（一致推荐）。
需要注意的是，III期NSCLC患者有较高的脑转移风险，而奥希替尼辅助治疗能降低脑转移或死亡风险82%，对于III期患者优先推荐奥希替尼辅助治疗。
3. 辅助靶向治疗开始时间
根据患者术后体能状况恢复情况决定启动EGFR‐TKI辅助治疗的时间，最晚不超过术后10周。
对于接受过辅助化疗的EGFR突变阳性患者，可继续接受第三代EGFR‐TKI奥希替尼辅助治疗，开始奥希替尼辅助治疗的时间通常不晚于术后26周。
4. 辅助靶向治疗疗程
关于EGFR突变阳性患者术后TKI的用药时间，现有研究多采用2年维持治疗，ADAURA研究为3年，尚无随机对照研究证据提供最佳的维持用药时间。
五、辅助放疗
对于术后辅助放疗而言，鉴于1998年一项纳入9项随机研究的荟萃分析[13]结果显示，术后辅助放疗对N0（无区域淋巴结转移）和N1（同侧支气管或肺门淋巴结转移）NSCLC患者存在降低生存率的作用，而N2［同侧纵隔和（或）隆突下淋巴结转移］患者无明显获益，且后续于2005和2013年发表的数据更新得到类似结果，因此对于I~IIIB期N0和N1NSCLC患者，不推荐行术后辅助放疗。
目前主要的争议在于N2患者。
Corso等[14]回顾性分析NCDB数据库的6979例pN2期术后辅助放疗患者，结果显示PORT组和对照组5年总生存率分别为34.1%和27.8%（P<0.001），PORT使生存率绝对值提高了6.3%。
Urban等[15]分析SEER数据库的4773例pN2患者显示，PORT组的死亡风险显著降低（HR=0.9，P=0.026），结论与上述研究一致。
此外，Mikell[16]、Robinson[17]等分别对NCDB数据库2004~2006、2006~2010年接受放疗的pN2患者进行PORT作用分析，结果同样显示PORT显著提高了中位生存，而且多因素分析显示PORT是独立的预后因素，上述研究结果均显示PORT可能改善III-N2期NSCLC患者的总生存，但其获益程度较小。
欧洲自2007年启动了大规模的随机对照III期临床研究（Lung ART），研究采用三维适形放疗技术，预计样本量为700例，在2020年ESMO会议上报道了该III期随机临床研究结果，Lung ART结果[18]显示对于N2 NSCLC患者肿瘤完全切除术后，辅助放疗并不能显著改善患者的术后复发率和生存率，却会显著增加心脏毒性。
因此，在近期发布的I~IIIB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版）中明确指出对于NSCLC（N0~N2）患者肿瘤完全切除术后，均不推荐行辅助放疗。
总体来说，术后辅助治疗是早中期 NSCLC 肿瘤完全切除术后减少复发、延长生存和改善生活质量的重要治疗组成，从术后辅助化疗到EGFR‐TKI 辅助靶向治疗，辅助治疗带给早中期 NSCLC 患者越来越多的临床获益。
在已知的多种 NSCLC 驱动基因突变中，EGFR突变是最主要的突变类型。有研究显示亚裔早中期肺腺癌患者中EGFR突变阳性率与晚期相似，均为50%左右，根据目前的循证依据，对于早中期NSCLC患者推荐进行EGFR基因突变检测，并根据EGFR突变情况和肿瘤分期制定辅助治疗策略[19-20]。
但目前仍有多项问题值得进一步探索，如辅助靶向治疗的疗程、辅助治疗最佳方案确定、TKI毒性管理等，期待更多的研究以进一步优化辅助治疗策略，为早中期可切除 NSCLC 患者带来更多的临床获益。
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