K药联合同步放化疗的疗效及安全性：来自KEYNOTE-799研究
作者：医者仁心
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PACIFIC研究奠定了针对PD-L1的免疫检查点抑制剂——度伐利尤单抗在不可手术的III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的标准治疗地位。针对PD-1的免疫检查点抑制剂——帕博利珠单抗联合同步放化疗在局部晚期NSCLC的疗效及安全性如何呢？近期， KEYNOTE-799研究的相关数据在2021年ASCO年会公布，同步发表于JAMA Oncology杂志。
研究背景：
约25%的NSCLC患者诊断为IIIa-IIIc期，其中，相当一部分患者不能接受手术治疗。对于这部分患者，以铂类药物为基础的化疗联合同步放疗是标准治疗手段，5年生存率为16%~32%。2018年，针对PD-L1的免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗被批准用于同步放化疗后未进展的患者(在欧洲批准人群为PD-L1≥1%，美国为全人群患者) 维持治疗。帕博利珠单抗是一款针对PD-1的免疫检查点抑制剂，一线联合化疗或单药治疗可以给驱动基因阴性的晚期NSCLC患者带来持久获益。这项双队列、非随机对照研究旨在评估同步放化疗基础上联合帕博利珠单抗能否给III期不可手术的患者带来生存获益。
研究方法：
这是一项非随机、全球、开放标签的双队列临床研究，纳入组织病理学或细胞病理学确认的年龄≥18周岁的NSCLC患者。经过PET-CT、颅脑核磁检查后排除远处转移，患者分期为IIIa、IIIb或IIIc期(基于第8版TNM分期)且既往未经过胸部放疗。
符合入组标准的患者由研究者决定进入如下队列：队列1，鳞癌/非鳞癌队列，在该队列中，患者接受紫杉醇200 mg/m2联合卡铂（AUC=6），治疗一周期后，改为紫杉醇45 mg/m2联合卡铂（AUC=2），每周方案治疗6周，期间同步两周期帕博利珠单抗治疗(每三周一次)及标准放疗(总剂量为60Gy)；队列2：非鳞癌患者，培美曲塞(500 mg/m2)联合顺铂(75 mg/m2)及帕博利珠单抗(200mg)，第2周期和第3周期联合放疗(60Gy)。
同步放化疗以后，所有患者均接受14周期的帕博利珠单抗治疗，直至出现进展或不可耐受的毒性反应。前54周每9周进行一次疗效评估，随后每12周进行一次疗效评估。本研究的主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点为无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。
研究结果：
从2018年11月至2020年7月，共计216例患者纳入KEYNOTE-799研究，队列1和队列2分别入组112例和104例患者。两个队列中，分别有58.9%和39.2%的患者PD-L1表达≥1%，两个队列首次给药至数据截止时的中位时间分别为18.5个月和13.7个月，治疗持续时间分别为9.1个月和7.7个月。队列1的ORR为70.5%，疾病控制率（DCR）为88.4%；队列2的ORR为70.6%，DCR为93.1%，两组中位缓解持续时间（DOR）均未达到，1年DOR率分别为79.7%和75.6%(表1)。
表1 患者的ORR
亚组分析发现，在队列1中，PD-L1＜1%和＞1%的患者，ORR分别为66.7%和75.8%；鳞癌和非鳞癌患者的ORR分别为71.2%和69.2%；IIIa期和IIIb期患者ORR分别为70.7%和73%。在队列2中，PD-L1＜1%和＞1%的患者，ORR分别为71.4%和72.5%；IIIa和IIIb期患者的ORR分别为71.8%和69.0%。两队列分别有28.6%和14.7%的患者死亡，中位OS均未达到，1年OS率分别为81.3%和87.0%。中位PFS均未达到，1年PFS率分别为67.1%和71.6%。
安全性：队列1和队列2分别有93.8%和97.1%的患者出现任何级别的治疗相关不良反应（AE），其中，≥3级AE发生率分别为64.3%和50.0%，最常见的≥3级AE均为肺炎，发生率分别为16.1%和9.8%。两个队列分别有4例和1例患者出现致死性治疗相关的不良反应，其中，队列1均为肺炎，队列2为间质性肺疾病，两队列分别有33.9%和18.6%的患者因AE导致治疗终止。两队列分别有45.5%和40.2%的患者出现免疫相关的不良反应（irAE），其中，≥3级irAE发生率分别为14.3%和8.8%(表2)。
表2 两队列irAE
研究结论：
这项非随机、双队列研究发现，同步放化疗基础上联合帕博利珠单抗在不可手术的III期NSCLC患者中具有良好的抗肿瘤活性。
参考文献：
Pembrolizumab Plus Concurrent Chemoradiation Therapy in Patients With Unresectable, Locally Advanced, Stage III Non–Small Cell Lung CancerThe Phase 2 KEYNOTE-799 Nonrandomized Trial.JAMA Oncol. Published online June 4, 2021. doi:10.1001/jamaoncol.2021.2301