病例解析｜广泛期小细胞肺癌一线免疫联合化疗的临床应用

作者：许锦彪 南昌大学第一附属医院高新医院肿瘤科

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肺癌按照组织学特点可分为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC），其中小细胞肺癌约占14%。SCLC根据美国退伍军人肺癌协会的两分类法分为局限期（Limited-stage Disease, LD）和广泛期（Extensive-stage Disease, ED），局限期SCLC占SCLC的1/3。手术是早期LD-SCLC（T1-2N0M0）综合治疗中的重要组成部分，但能手术的患者只占5%。近些年SCLC免疫治疗取得突破性进展，免疫联合化疗已成为指南推荐的一线治疗。最近收治的一位广泛期小细胞肺癌患者，一线使用免疫联合化疗，病灶缩小明显，并且生活质量得到明显改善。现分享这位患者的诊疗经过及自己的心得体会，希望能给小细胞肺癌患者带来一丝帮助。

患者一般情况

患者女性，54岁。2021年8月开始反复出现咳嗽咳痰，偶痰中带血。既往史无特殊。2021年8月22日来我院完善检查：

肿瘤标志物：癌胚抗原 125ng/mL；神经特异性烯醇化酶 37.59ng/mL。

胸腹部CT：1.右下肺Ca并纵隔淋巴结转移、右侧胸膜及叶间胸膜转移，右侧胸腔积液。两肺散在微小结节，需除外转移。

颅脑MRI：未见明显异常。

胸水病理：检见恶性肿瘤细胞

右下肺肿块穿刺活检病理：（右肺）小细胞癌。

最终诊断：广泛期小细胞肺癌。

治疗决策

（1）胸腔穿刺置管引流，止咳化痰。

（2）抗肿瘤治疗的药物选择：免疫联合化疗。

治疗效果

患者8月30日、9月23免疫联合化疗2程，具体为：依托泊苷140mg d1-3+顺铂30mg d1-2 40mg d3+替雷利珠单抗200mg d1。2程后复查，疗效评估大PR。咳嗽咳痰症状消失。

心得体会

2018年可以说是广泛期小细胞肺癌治疗的一个转折点。在2018年之前，一线标准是依托泊苷/伊立替康联合铂类。鉴于IMpower133研究和CASPIAN研究，NCCN、CSCO指南将阿替利珠单抗、度伐利尤单抗联合EP方案列入广泛期小细胞肺癌一线治疗推荐。2018年之前的三线治疗没有标准推荐，鉴于CheckMate 032研究、KEYNOTE-028研究和KEYNOTE-158研究、ALTER1202研究，CSCO指南将PD-1抑制剂、安罗替尼列入广泛期小细胞肺癌三线治疗推荐。 现总结广泛期小细胞肺癌一线免疫治疗进展如下：

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PD-L1抑制剂联合化疗

IMpower133研究^[1]是一项随机、双盲、多中心III期临床研究，纳入403例初治的ED-SCLC患者，一组先进行4个周期阿替利珠单抗+EP方案诱导，然后序贯阿替利珠单抗维持治疗；另外一组EP+安慰剂治疗，序贯安慰剂维持治疗。研究的主要终点为总生存期（OS）、无进展生存期（ PFS）。最终研究结果显示，阿替利珠单抗组和安慰剂组中位OS分别为12.3个月、10.3个月（P=0.007）；中位PFS分别为5.2个月、4.3个月(P=0.02)。阿替利珠单抗联合用药组毒性可控。IMpower133是30年来ED-SCLC一线治疗中首次取得OS获益的III期研究。

IMpower133研究OS结果

CASPIAN研究^[2]将805例初治的ED-SCLC患者按1:1:1随机分为3组：（1）免疫+化疗组：度伐利尤单抗联合EP三周方案治疗4个周期，序贯度伐利尤单抗四周方案维持治疗至疾病进展；（2）化疗组：EP三周方案治疗6个周期；（3）双免疫+化疗组：度伐利尤单抗 + Tremelimumab联合EP三周方案治疗4个周期，序贯度伐利尤单抗四周方案维持治疗至疾病进展。主要研究终点为OS，免疫+化疗组与化疗组的中位OS分别为12.9个月和10个月（P=0.0032）。2020年ASCO更新的数据显示，双免疫联合化疗与化疗相比并没有带来OS、PFS的改善。CASPIAN研究进一步证实免疫联合化疗一线治疗ED-SCLC有OS的获益。

CASPIAN研究OS结果

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PD-1抑制剂联合化疗

KEYNOTE-604^[3]是一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究，将453名新诊断为ED-SCLC的患者随机分配接受帕博利珠单抗联合化疗或安慰剂联合化疗。研究主要终点是OS和PFS。结果显示，帕博利珠单抗组和安慰剂组中位PFS分别为4.8个月和4.3个月(P=0.0023)；中位OS分别为10.8个月和9.7个月（P=0.0164，未满足P=0.0128的预设）；客观缓解率（ORR）分别为70.6%和61.8%；中位缓解持续时间（DOR）分别为4.2个月和3.7个月。帕博利珠单抗联合化疗改善了ED-SCLC患者的PFS，OS没有达到设计的统计假设的临界值，但有获益趋势。

KEYNOTE-604研究OS结果

ECOG-ACRIN EA5161^[4]是一项II期临床研究，160例初治SCLC患者随机分为纳武利尤单抗联合EP组和EP组，主要研究终点是OS 。结果显示，纳武利尤单抗和EP组PFS分别为5.5个月和4.6个月（P= 0.012）；OS分别为11.3个月和8.5个月（P=0.038）；两组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为77%和62%。

ECOG-ACRIN EA5161研究OS结果

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CTLA-4抑制剂联合化疗

CA184-041研究^[5]纳入1132例ED-SCLC患者，随机分为EP+ 伊匹木单抗组和 EP+安慰剂组，主要研究终点是OS，最终研究结果显示伊匹木单抗组和安慰剂组的中位OS分别是11个月和10.9个月(P=0 .3775)；中位PFS分别是 4.6个月和4.4个月。腹泻、皮疹和结肠炎在EP+ 伊匹木单抗组发生率更高，其他的不良事件发生率和严重性两组相似。一线EP+ 伊匹木单抗组相比单纯EP化疗，未给ED-SCLC患者带来生存获益。目前有些研究正在探讨伊匹木单抗组联合PD-1抑制剂在一线ED-SCLC治疗中的价值。

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国产免疫药物在ED-SCLC一线治疗的探索

RATIONALE 206研究是一项替雷利珠单抗联合化疗一线治疗中国晚期肺癌患者的Ⅱ期临床研究，该研究囊括了肺癌的各个组织类型，包括非鳞NSCLC、鳞状NSCLC和SCLC，初步评估替雷利珠单抗联合化疗治疗肺癌的有效性与安全性。小细胞肺癌队列中位随访时间为15.5个月，中位OS为15.6个月，主要研究终点ORR达到77%，且未出现新发AE事件。

RATIONALE 206研究疗效结果

小结

依托泊苷+顺铂作为广泛期小细胞肺癌一线化疗方案已超20年未发生改变，有效率可达60%~65%，但患者的中位生存时间仅为10个月。目前，鉴于IMpower133研究和CASPIAN研究，NCCN、CSCO指南将阿替利珠单抗、度伐利尤单抗联合EP方案列入广泛期小细胞肺癌一线治疗推荐。对于PD-1抑制剂联合化疗，KEYNOTE-604研究双终点中PFS达到终点，OS没有达到设计的统计假设的临界值，但有获益趋势。除了统计假设方面的因素外，此结果还与帕博利珠单抗联合化疗组纳入了更高比例的预后更差的脑转移患者以及肿瘤高负荷患者有关。基于中国人群的RATIONALE 206研究中，主要研究终点ORR高达77%，中位OS也高达15.6个月。替雷利珠单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验RATIONALE 312正在进行中。基于以上知识的学习，我们选择了国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合EP方案，并取得了不错的治疗效果。

参考文献：

[1]Horn L,Mansfield A S , Szczęsna, Aleksandra, et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer[J]. New England Journal of Medicine,2018, 379(23):2220-2229.

[2]Paz-Ares L,Dvorkin M,Chen Y, et al. Durvalumab plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial [J]. Lancet, 2019 ,394(10212):1929-1939.

[3]Rudin C M , Awad M M , Navarro A , et al. KEYNOTE-604: Pembrolizumab (pembro) or placebo plus etoposide and platinum (EP) as first-line therapy for extensive-stage (ES) small-cell lung cancer (SCLC)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl):9001-9001.

[4]9000-Randomized phase II clinical trial of cisplatin/carboplatin and etoposide (CE) alone or in combination with nivolumab as frontline therapy for extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC): ECOG-ACRIN EA5161.2020 ASCO.

[5]Martin R, Alexander L, Aleksandra S, et al. Phase III Randomized Trial of Ipilimumab Plus Etoposide and Platinum Versus Placebo Plus Etoposide and Platinum in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol,2016, 34(31): 3740-3748.