时隔6年，欧洲肝脏研究学会再次更新肝细胞癌的管理指南

导读

肝癌是第五大常见癌症，并高居全球恶性肿瘤死因第二位。肝细胞癌(HCC)占原发性肝癌的90%以上，日渐成为全球重大的健康问题。

2012年3月15日欧洲肝脏研究学会（EASL）首次联合欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）发布了关于肝细胞癌的诊疗指南。6年过去了，EASL基于最新的循证医学证据于近日对该指南进行了更新，旨在帮助医生和医疗保健机构优化HCC患者的诊断和治疗。

证据等级和推荐等级（改编自GRADE系统）

推荐要点

1

流行病学，危险因素和预防

• HCC的发病率在全世界都有所增加，它是导致全球癌症死亡的主要原因之一（证据很高）。

• 乙型肝炎疫苗接种可降低HCC的风险，并建议所有新生儿和高风险群体接种疫苗（证据高;推荐强）。

• 政府卫生机构应该执行预防HCV/HBV传播的政策，限制酒精滥用，并鼓励良好的生活方式以预防肥胖和代谢综合征（证据适中;推荐强）。

• 一般来说，应治疗慢性肝病以避免肝脏疾病进展（证据高;推荐强）。

• 在慢性肝炎患者中，抗病毒治疗有助于减少治疗导致的HBV再激活和丙型肝炎病毒的持续应答，已被证明可以预防慢性肝炎进展为肝硬化和HCC（证据高;推荐强）。

• 一旦确诊肝硬化，抗病毒治疗对于预防肝硬化进展和代偿失调是有益的。此外，抗病毒治疗可以降低但不能消除HCC进展的风险（证据适中）。抗病毒治疗应该遵循EASL慢性乙肝和丙肝感染管理指南。

• HCV相关肝硬化患者中，DAA介导的有效抗HCV治疗似乎并没有降低HCC发生率，既往接受HCC治疗的患者仍然有较高的肿瘤复发风险。为此，所有肝硬化患者在抗病毒治疗期间及之后均应该进行密切监测和随访。（证据低;推荐强）。

• 咖啡已被证明可以降低HCC的风险，在慢性肝病患者中可以应用。这些患者应该鼓励喝咖啡（证据适中;推荐强）。

2

监测

• 应实施识别高危人群的筛查方案，旨在减少HCC相关和整体肝脏相关死亡（证据低;推荐强）。

• HCC高危人群应进入监测计划。政府卫生政策和研究机构应该致力于解决这些问题。（证据适中;推荐强）。

• 监测非酒精性脂肪肝病患者的作用尚不清楚（证据不足）。

• 应由有经验的人员对所有高危人群每六个月进行一次腹部超声检查（证据适中;推荐强）

• 用于准确早期检测的肿瘤生物标志物仍然缺乏。可获得的数据显示，所测试的生物标志物（即AFP，AFP-L3和DCP）并不理想。对于早期HCC的常规监测具有成本效益（证据低）。

• 等待肝移植的患者应监测HCC，以检测或控制肿瘤进展，并为优先进行移植手术提供证据支持。（证据不足;推荐强）。

图1 推荐进行HCC监测的成人

3

诊断

• HCC的诊断依据无创性标准或病理学诊断（证据高;推荐强）。

• 在非肝硬化患者中，HCC的诊断应通过病理确诊（证据适中;推荐强）。

• HCC的病理诊断应基于国际共识建议的组织学和免疫组织学分析（证据高;推荐强）。

• 无创性诊断标准仅适用于肝硬化患者，结节≥1cm，并在影像学技术（包括多期CT扫描、动态对比增强MRI）（证据很高;推荐强）或对比增强彩超（CEUS）（证据适中;推荐弱）证据支持的基础上。诊断基于HCC的典型特征的识别，根据不同的成像技术或造影剂。

• 由于具有较高的灵敏度和对整个肝脏的分析，应首先使用CT或MRI（证据高;推荐强）。

• FDG PET扫描不建议用于早期诊断，因为HCC假阴性率高（证据低;推荐强）。

4

复查方案

• 结节直径小于1cm的HCC高危患者，应在发现的第一年中每4个月进行一次超声检查。 如果结节的大小或数量没有增加，1年之后可以每6个月复查一次（证据薄弱;推荐弱）。

• 肝硬化患者直径为1-2cm的小结节诊断是否为HCC应符合无创性检查的诊断标准或经活检病理证实（证据强大; 推荐强）。

• 疑似患者或影像学特征不典型的患者建议重复活检取样（证据低;推荐强）。

5

分期标准和治疗

• 用于HCC临床决策的分期标准应包括肿瘤负荷，肝功能和患者一般情况（证据高;推荐强）。

• BCLC分期系统（图2）已被重复验证并推荐用于预后预测和治疗方案的制定（证据高;推荐强）。 治疗的证据水平根据效益的强弱程度进行总结。

• 这一分级标准适用于肝移植患者。

• 通过临床数据，分子类别或生物标记工具改进的BCLC分期系统（特别是B和C）应该可以进一步帮助患者分类，制定治疗方案以及预测预后。这需要在临床上进行验证。

• 应该在多学科团队中充分讨论患者情况和定制个性化治疗方案（证据不足;推荐强）。

图2 改进的BCLC分期系统和治疗策略

6

反应评估

• 局部治疗HCC的反应评估应基于mRECIST（证据适中;推荐强）。 

• 全身治疗建议使用mRECIST和RECIST1.1（证据中等; 推荐较弱）。 

• 血清生物标志物水平用于评估反应正在调查中。

• 建议多期增强CT或MRI用于评估切除后的反应，局部或全身治疗（证据适中;推荐较弱）。 

7

肝切除

• 建议手术切除作为治疗非肝硬化肝细胞癌患者的首选（证据低;推荐强）。

• 肝硬化肝细胞癌切除的适应症应该是基于多参数的综合评估，包括患者肝功能，门静脉高压症，肝切除范围，预计未来肝残留量，表现状态和患者的合并症（证据高;推荐强）。

• 肝硬化患者肝切除围手术期死亡率应低于3％（证据高;推荐强）。

• 肝切除术推荐用于任何大小的单个HCC，特别是对于>2cm的肿瘤，当肝功能得以保留时，并有足够的肝脏残余量维持（证据适中;推荐强）。

• 在培训中心，应通过考虑肝切除腹腔镜/微创手术，特别是用于前外侧和浅表部位的肿瘤（证据适中;推荐弱）。

• 符合Milan标准的多发性肿瘤(结节数量≤3，直径≤3 cm)，根据患者的表现，并发症和肝脏保存功能和剩余量，可能符合肝切除术标准。（证据低;推荐弱）。

• HCC相关的大血管侵犯是肝切除的禁忌证。干预远端门静脉入侵 - 在分节段或分节段水平 - 值得在前瞻性研究中进行调查（证据中等）。

• 不推荐新辅助疗法或辅助疗法，因为没有证据能够证明他们能够改善切除术治疗的患者的结局（证据高;推荐强）。鼓励进一步临床试验。由于复发率高建议在根治术后随访（证据高;推荐强）。随访间隔没有明确定义。在第一年，建议每3-4个月。

8

肝移植（LT）

• LT被推荐作为符合Milan标准但不适合切除的HCC患者的一线选择（证据高;推荐强）。Milan标准是筛选HCC患者肝移植候选者的基准。

• HCC患者扩大肝移植手术的限定标准尚未建立。超出Milan标准的患者可以在成功降级到Milan标准之后也可以考虑LT（证据适中;推荐较弱）。

• 肿瘤血管侵袭和肝外转移是LT的绝对禁忌证（证据高）。

• 在患者中使用肝细胞癌边缘组织移植术无禁忌证。（证据适中）。

• 在等待移植的患者中确定优先次序是复杂的，没有一个系统可以服务于所有地区。HCC优先级的标准至少应包括肿瘤负荷，肿瘤生物学指标，等待时间和部分肿瘤反应（证据适中;推荐强）。

• 在做决策时，移植效益可能需要考虑紧迫性和实用性，关于患者的选择和优先级，取决于列表的组成和动态（证据适中;推荐弱）

• 如果成本效益数据及肿瘤应答率较好，等待移植的患者局部治疗可采用新辅助治疗。（证据低;推荐强）。

• 虽然活体捐献对肝癌患者肝移植的贡献仍然很小，但根据等候名单的时间和动态，以及在捐献者和受者双重平衡的情况下，活体捐献者LT仍然是一个选择，可以在选定的患者和有经验的中心进行探索（证据不足）。

9

局部消融和放射治疗

• 射频消融术被认为是不适合手术的BCLC 0-A肿瘤患者的治疗标准（证据高;推荐强）。基于肿瘤的位置、肝脏和肝外患者状况，大小为2至3厘米的单个肿瘤的热消融技术是手术切除的替代方法。

• 在非常早期HCC（BCLC-0）患者中可以采用有利位置的射频消融作为可手术患者的一线治疗（证据中等;推荐强）。

• 微波消融在癌症控制和患者生存方面显示出良好的局部疗效（证据低）。其他消融方法正在研究中。

• 在某些情况下，射频消融术在技术上不具备可行性时，特别是肿瘤<2 cm时，可推荐乙醇注射治疗（证据高;推荐强）。

• 体外放射治疗正在研究中。至今没有有力的证据支持这种疗法可以治疗HCC（证据低;推荐较弱）。

10

经导管动脉化学栓塞术(TACE)

• TACE被推荐用于BCLC B期的患者并应选择性进行（证据高;推荐强）。

• 药物洗脱微粒的应用已显示出与常规TACE相似的益处，并且两者中的任何一个都可以被利用（证据很高;推荐强）。TACE不应该用于失代偿性肝病，晚期肝脏和/或肾功能障碍，肉眼血管侵袭或肝外扩散的肝癌患者（证据高;推荐强）。没有足够的证据来推荐Bland栓塞，选择性动脉内化疗或碘化油（证据适中）。

• 使用钇-90微球的TARE/SIRT已被推荐在BCLC-A桥接移植患者中应用，BCLC-B患者中与TACE进行比较，在BCLC-C患者中与索拉非尼进行比较。目前的数据显示出良好的安全性和局部肿瘤控制能力，但与索拉非尼在BCLC-B和-C患者中相比，未能显示总体生存获益。受益于TARE的患者亚组需要被定义（证据适中）。

11

全身治疗

• 索拉非尼是HCC标准一线全身治疗药物。适用于肝功能完好（Child-Pugh分级A级）和晚期肿瘤（BCLC-C）患者，或局部治疗后进展或不适合用于局部治疗的患者（证据高;推荐强）。

• Lenvatinib已被证明不劣于索拉非尼，也被获批推荐用于一线治疗HCC。它适用于肝功能完好（Child-Pugh A级），患者状态良好和晚期肿瘤 - 无门静脉侵袭的BCLC-C - 或那些肿瘤进展或不适合局部治疗的患者（证据很高;推荐强）。

• 目前尚无临床或分子生物标志物以预测对一线或二线系统治疗的反应（证据适中）。

• Regorafenib被推荐作为二线治疗对索拉非尼耐受和进展的患者，并具有良好的肝功能（Child-Pugh A类）和良好的状态（证据高;推荐强）。最近，Cabozantinib在这种情况下与安慰剂相比显示出生存获益。

• 基于不受控制但有前途的数据，免疫治疗nivolumab已获得FDA批准二线治疗晚期HCC，正在等待第三阶段的数据。目前，数据并不是足够成熟以提供明确的建议（证据适中;推荐弱）。

• 未达到随机化终点的治疗方法不推荐试用。进一步临床试验需要证实非劣效性或者亚组分析能确定存在最佳结果的任何趋势（证据很高）。TARE联合全身治疗正在研究中。

• 不适合肝脏移植的BCLC D阶段患者应接受姑息治疗，包括疼痛管理，营养和心理支持。一般来说，这类患者不应该考虑临床试验（证据不足;推荐强）。

12

姑息和支持性治疗

• 在肝硬化的肝癌中，对乙酰氨基酚（扑热息痛）每天3克可用于治疗低强度疼痛。潜在的肝硬化患者应尽可能避免使用非甾体类抗炎药。阿片类药物可用于管理中等或严重强度的疼痛，注意避免便秘（证据低;推荐较弱）。

• 骨转移引起疼痛或有明显的自发性继发性骨折风险，可从姑息放疗中获益（证据不足）。

• 在晚期肝硬化患者中，使用精神活性药物特别是苯二氮卓类药物治疗心理困扰与跌倒和受伤风险增加以及精神状态改变相关。因此，在HCC和肝硬化性肝功能不全患者中应用时应格外小心（证据低;推荐强）。

• 根据患者的病情推荐适当的心理支持和营养支持（证据低;推荐强）。

参考文献：

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma.Journal of Hepatology.2018.