中国CAR-T疗法登陆纳斯达克！传奇生物上市首日暴涨60.87%！
动脉网获悉，美国时间2020年6月5日，传奇生物在纳斯达克挂牌上市。本次传奇生物公开发行定价为每股23美元，共发行1842.5万股，总募资金额约4.238亿美元。
图片来自老虎财经
今日传奇生物开盘股价就涨至37美元，涨幅60.87%。开盘后股价一直维持在高位波动，最高触及39.94美元，最低股价也没低于35美元。
到今日收盘，传奇生物的股价停留在开盘时的37美元。其总市值也来到了47.86亿美元的新高峰。较2020年3月融资时披露的19.5亿美元估值，上涨了接近1.5倍。
本次成功上市也代表着传奇生物继首个申报，首个获批进行临床试验后，再一次成为国内CAR-T疗法行业的领军者。
作为传奇生物的控股方，金斯瑞的股价曾两次因传奇生物暴跌。如今传奇生物独立分拆上市，金斯瑞或许也有种看着自己的孩子长大成人的感觉。
一出手便技惊四座的传奇生物
传奇生物成立于2014年，正是细胞治疗大热的年代。
2014年Kite Pharma和Juno Therapeutics先后完成大额融资，又先后登陆二级市场。两家头部企业的迅速发展使得免疫细胞治疗领域突然从默默无闻变得炙手可热。
作为国内头部的科研及研发服务提供商，金斯瑞敏锐的察觉到了这一即将发生迅速发展的领域，在2014年组建了南京传奇生物，将自己多年来在toB业务上的积累向产品研发方向转化。
于是南京传奇从CAR-T治疗领域方向切入，用几年的时间，将自己变成了中国免疫细胞治疗领域的传奇。
在金斯瑞2019年年报中，金斯瑞董事长章方良将传奇生物称为是“一次成功的押注”。的确，在当初那个所有产品都还在临床试验的阶段就选择投身这一领域，金斯瑞此举确实是一次大胆的押注。
事实证明，金斯瑞赌对了。
2017年12月，蛰伏三年的南京传奇生物突然出手，率先在国内申报CAR-T临床试验，并且立刻挤进了优先审评名单中。仅仅3个月后，2018年3月12日，南京传奇的LCAR-B38M获得了国家药监局开出的临床试验批件，成为我国首个获批临床的CAR-T疗法产品。
就在临床试验获受理的同时，强生旗下的杨森制药也关注到了迅速崛起的传奇生物，并很快与传奇生物签订了全球化合作协议，共同开发、生产和销售LCAR-B38M，首笔预付款高达3.5亿美元。
随后杨森制药对于传奇生物的支持也不遗余力，先是改造一处美国厂房用于生产LCAR-B38M；在外界质疑传奇生物的CAR-T疗法，做空金斯瑞时，西安杨森也与金斯瑞始终保持在同一战线反驳质疑。
先后两次股价跳水又回弹，
金斯瑞最终分拆传奇生物
2018年9月27日，香港一家做空机构发布了一份针对金斯瑞的沽空报告。报告一经扩散，金斯瑞的股价立刻盘中跳水，最高跌幅超过40%。而这份沽空报告的内容，则直指传奇生物。
沽空报告的内容主要集中在三点上，质疑传奇生物CAR-T技术的来源问题；质疑传奇生物生产厂房的支持能力；质疑传奇生物在ASCO上公布的临床数据有问题。
面对质疑，金斯瑞也迅速在28日做出了相应的回击。首先在专利方面，传奇生物的专利布局是一系列专利组合，目前除已授权或公开的专利之外，还有一系列尚未到公示阶段的专利组合，做空报告撰写人的信息并不全面；临床试验开展缓慢确实是因为生产厂房的原因，但是主要在于西安杨森对质量标准和验证程序做出了比FDA更高的要求标准，因此厂房的建设周期比预期要长；质疑临床数据则更是无稽之谈，已经获得的临床批件就是对临床数据最好的证明。
西安杨森也在此时力挺金斯瑞和传奇生物，表示其对LCAR-B38M进行过仔细的评估，并且已经在美国成功生产出产品，获批了在美国的第一个临床试验，并且已经治疗了第一位患者。
在金斯瑞和西安杨森的有力回击之后，金斯瑞股价在第二天收涨11.47%，回到了13.22港元。
在此之后，传奇生物的进一步发展也没有让金斯瑞和杨森制药失望，临床试验结果也捷报频传。到上市为止，传奇生物已经达成了与强生签订的四个里程碑，后续获得里程碑付款1.1亿美元。
上市前夕，2020年3月，传奇生物完成了1.5亿美元的战略融资，强生再次成为了传奇生物的投资方之一，其余投资机构都在生物医药领域包括礼来亚洲基金、维梧资本、Hudson Bay Capital和RA Capital Management。据相关报道称，传奇生物的投后估值达到了19.5亿美元，成功跻身独角兽之列。
对于金斯瑞来说，拆分传奇生物可能并不是个容易做出的决定。如果能独立推动CAR-T产品上市，对于金斯瑞的品牌和未来潜力，都会有巨大的提升。但是从目前的情况上看，传奇生物的研发成本正在飞速上升。2018年只有约6000万美元的研发投入，2019年突然上升到了超过1.6亿美元。
由于传奇生物巨额的研发开支，2019年金斯瑞的总研发开支达到了1.86亿美元，大幅超过其当年净利润。金斯瑞当年收报亏损约1.17亿美元。
传奇生物向美股递表的消息一经流出，金斯瑞的股价应声下滑，在两周的时间内最低跌到了10.6港元。传奇生物分拆独立上市后，金斯瑞仍然是传奇生物最大的股东，仍继续保有传奇生物66.1%的股权，继续控股传奇生物。金斯瑞最近两个月的股价又逐步走高，如今又恢复到了18港元左右的常态。
独特抗体技术突破挑战
传奇生物的技术基础，主要来自于金斯瑞多年来在抗体设计上的积累。
传奇生物认为，虽然目前CAR-T疗法已经有两款产品获批上市，但是在CAR-T疗法的研发方面仍然存在着很多挑战。
选择合适的肿瘤抗原靶标。CAR-T细胞识别的抗原靶标是细胞膜上的细胞表面蛋白。选择的靶标需要在正常组织中含量有限，而在肿瘤中表达丰富，并且不会脱落或内化。
CAR结构的设计。抗原结合结构域的亲和力和柔韧性在增强肿瘤特异性识别中非常重要，同时还会在CAR-T细胞活化过程中的共刺激调节T细胞的代谢，存活和功能。对T细胞过度激活会导致细胞因子释放综合征（CRS），从而导致安全性问题。因此CAR结构的设计需要在有效性和安全性之间找到最佳的平衡点。
动物模型的局限性。目前的动物模型还无法完全匹配人类免疫系统，肿瘤微环境和靶抗原的正常组织分布。尽管先前的CAR-T研究已经使用了几种动物模型，但大多数模型都没有反映出实现临床疗效的障碍，也无法预测可能威胁生命的毒性。
工艺研发的复杂性。CAR-T产品需要使用患者自身的T细胞进行改造。由于每个患者细胞的特异性，控制最终产品的稳定性非常困难。
基于这些仍未很好解决的问题，传奇生物在金斯瑞积累的技术基础上，构建了自己的技术体系，主要集中在两个方面。
一个是抗体和嵌合抗原受体（CAR）的筛选能力。传奇生物开发了一种高通量的筛选技术，用于鉴定具有最理想特性的抗体片段，从而使传奇生物能够针对特定CAR构建体优化抗原结合域和接头。这样传奇生物可以优先选择高潜能靶向目标肿瘤细胞，同时不影响正常细胞的的CAR构建体。
二是应用美洲驼动物模型的抗体开发平台。骆驼会产生高度多样化的抗体，其中包括一类独特的单结构域抗体。这种抗体与常用的由轻链和重链组成的抗体相比，具有更高的抗原结合力，并且更小的体积也有利于抗体接触更靠近细胞膜的抗原位点。传奇生物目前的主要候选产品LCAR-B38M / JNJ-4528的抗原结合域就来自从美洲驼中分离的抗体。
除此之外，传奇生物还组建了一支具有丰富的CAR-T流程开发经验的临床、工艺研发和制造团队，以及一支商业化经验丰富的商业团队。这两支团队中都包含有直接参与过CAR-T产品研发或商业投放的成员。
并且传奇生物在美国和中国都拥有符合良好生产规范或cGMP的制造设施，为他们正在开展的临床试验持续提供产品。他们目前正在选择欧洲的站点和设施，以保障未来将在欧洲开展的临床试验。
LCAR-B38M疗效超越同类竞品
LCAR-B38M是传奇生物目前主力推进的产品管线。而随着LCAR-B38M逐渐进入后期临床试验，传奇生物开始沿着免疫细胞治疗的方向，向其他适应症领域拓展，目前已经覆盖了血液瘤、实体瘤和艾滋病领域。
LCAR-B38M是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法。
BCMA一般只会在成熟的B细胞表面表达，是一种重要的B细胞生物标记物。在多发性骨髓瘤细胞（MM）中，BCMA的表达水平显著高于健康的浆细胞。有观点认为，BCMA过表达导致的过度增殖，是多发性骨髓瘤的主要发病机理之一。
LCAR-B38M迄今为止展现出的临床试验效果，已经证实了其将为复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者带来的帮助。
LCAR-B38M中国临床试验LEGEND-2数据（左为西安入组患者情况，右为其他地区）
2019年12月，传奇生物报告了LCAR-B38M在中国的Ⅰ期临床试验数据。该项临床试验在四个相互独立的入组地点开展，共入组了74例RRMM患者。
在中位随访时长25-26个月中，接受LCAR-B38M治疗的患者总体响应率（ORR）达到了88%，而且有74-82%（不同试验地点比例略有差异）的患者达到了完全缓解（CR）。其中最大的一个入组地点入组的57名患者中，中位总生存期达到了36.1个月。
另一项在美国开展的Ⅰb期临床试验，虽然只入组了29名患者，但是治疗效果更加显著。ORR达到了100%，也就是说全部入组患者均对治疗有响应；在中位随访时间11.5个月中，29例患者中有25例（86%）实现了CR；9个月无进展生存率同样达到了86%。截至2020年4月20日，29例患者中有22例仍然存活并且无进展。
根据传奇生物在招股书中引用的数据，在全球范围内，2018年估计有159,985例MM新病例。现有疗法包括单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂等，2018年的总销售额约为180亿美元。
目前已经有多种获批用于治疗多发性骨髓瘤的药物，其中不乏来那度胺这样的重磅炸弹。但是多发性骨髓瘤仍被认为是一种不可治愈的恶性浆细胞疾病，因为绝大多数患者最终都会复发并逐渐产生耐药，也就是最终进展成为RRMM。
2015年美国FDA曾批准Daratumumab（达雷妥尤单抗）用于治疗RRMM。我国药监局也在2019年7月批准其上市。在Daratumumab披露的临床数据中，总体响应率只有30%左右，中位无进展生存期（PFS）只能达到4个月左右，中位OS（总生存期）也只能达到20个月左右。
除了传奇生物之外，还有多家其他的企业和机构正在进行BCMA靶点的CAR-T产品开发，适应症也都是针对RRMM。其中进展最快的，当属新基制药自主研发的JCARH125和其与BlueBird共同开发的bb2121和bb21217。
目前为止公布的数据中，几款产品的ORR都保持在80-90%，产品之间相差不大。在CR方面，JCARH125在2018年的ASH上公布的CR/sCR为25%；bb2121此前公布的结果中，CR达到了45%；bb21217在2019年12月的ASH上公布的数据则显示，12名患者中有四名实现了CR/sCR。
几款产品的CR都停留在50%以下，而传奇生物LCAR-B38M超过80%的CR，在靶向BCMA的CAR-T产品中，有极大的优势。
因此，从目前为止披露的数据上看，LCAR-B38M不仅优于已经获批的RRMM药物产品，而且由于其他同类产品。因此我们认为，LCAR-B38M在RRMM治疗领域，具有非常大的市场潜力。
但是LCAR-B38M也不是完全没有弱点。LCAR-B38M仍然没能解决免疫细胞治疗带来的严重不良反应。在已经披露阶段性结果的两项临床实验中，几乎所有患者都报告了预期的不良事件，发热和细胞因子释放综合征（CRS），但大多是1-2级不良反应，可以通过标准疗法进行治疗。虽然CAR-T治疗产品的安全性问题普遍存在，但是两项临床试验都有与治疗相关的患者死亡发生，这种严重的不良事件可能会影响到LCAR-B38M未来的申报上市。
对于其他的产品，传奇生物在招股书中几乎没有提及，除了大概描述了一下CD4靶点的LB1901的小鼠试验情况，计划将在2020年下半年提交针对复发性或难治性T细胞淋巴瘤中的IND申请之外，对于其他的产品均一句话带过。
但是从传奇生物简要的描述中，我们也能大概发现传奇生物的布局情况。除了主力推进的LCAR-B38M之外，另有三款产品已经进入了开放标签研究者发起的1期临床试验阶段，其中包括两款双靶点的血液瘤产品和一款claudin 18.2靶点的实体瘤产品。临床前管线则包括了治疗卵巢癌、HIV的产品和多款异源CAR-T产品候选。
本次传奇生物公开发行募集的资金，超过50%的部分都将投入到LCAR-B38M的临床开发中，约20%的资金用于建造制造工厂，主要用途也是提升对LCAR-B38M临床试验的供给能力，还有约5%的资金将投入到LCAR-B38M的商业发布中，剩余的少部分资金才将用于推进其他管线和公司营运用途。
总体来看，传奇生物的产品管线略显单薄。所有的资源几乎都投入到了LCAR-B38M的研发中，略有一点破釜沉舟的味道。但是，对于传奇生物来说，在有限的资金投入下，选择押注一款产品可能是他们当前的最佳选择。而LCAR-B38M表现出的临床潜力，也的确值得传奇生物这一场“豪赌”。
*封面图片来源：123rf
文 | 郝翰
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