10年市值千亿，mRNA产业助推器Moderna是如何成功的？
如果医药界有好莱坞，Moderna一定是近几年最炙手可热的巨星之一。
在经过Flagship这个“超级明星经纪公司”为期2年的内部孵化和打磨后，Moderna一经面世就诸多光环加身。
若一定要用两个字眼来形容Moderna初成立的两年（2010-2022年），那一定是“神秘”。这一神秘既为其后来的一鸣惊人做了铺垫，又引发了投资界对其超高IPO估值的质疑。总之，Moderna自带热搜体质：
2015年1月，Moderna以高达4.5亿美元拿下生物科技领域史上最大规模私募融资；
2018年，Moderna以6.04亿美元的首次公开募股（IPO）创下了生物科技行业史上最高纪录；
2020年，在席卷全球的COVID-19疫情中，Moderna通过其研发平台用25天完成了Covid-19疫苗的序列设计和疫苗生产，并破纪录的用63天完成从序列设计到第一个受试者给药；其开发的mRNA-1273是全球首个进入临床I期试验的新冠疫苗，该疫苗于去年年底获FDA紧急使用授权获批，疫苗有效性高达94.1%。
这些世界级的瞩目热搜，不仅让Moderna走入大众视线，同时也让mRNA技术为大众所熟知。
现如今，Moderna市值超600亿美金（约合人民币近4000亿），已成为全球三大mRNA巨头之一。其股价在过去2020年一年里，由最初的20美元涨到最高时的185美元，涨幅超过800%，超过“大众情人”特斯拉。
凭借自身独特的mRNA技术平台，Moderna获得了一系列行业独有的高质量mRNA候选药物，也建立起了自己的mRNA递送系统。
目前，Moderna的管线组合包括23个mRNA开发候选物，其中12个步入临床阶段，其研发管线研究领域涵盖了感染性疾病、肿瘤、罕见病以及心血管疾病等。此外，Moderna还与包括默沙东、阿斯利康、Vertex在内的众多制药大企达成战略合作伙伴关系，以加强推进自身mRNA技术在各疾病领域的研究布局。
在竞争极为激烈的生物技术领域，Moderna如何光速跑进赛道，并迅速成长为行业独角兽？
作为后起之秀，Moderna如何完成对另外两家mRNA巨头——CureVac AG、BioNTech的“追赶”到“超越”？
（编者注：CureVac AG、分别成立于2000年和2008年，Moderna成立于2010年；CureVac AG于2020年8月上市，目前市值约200亿美元；BioNTech于2019年7月上市，目前市值约300亿美元；Moderna于2018年12月上市，目前市值超600亿美元）
从Moderna的身上，我们能够学到什么？
对于国内同领域的生物技术企业，有何借鉴意义？
国内是否能实现Moderna模式的复刻？
动脉网通过梳理Moderna这只行业独角兽的成长发展历程并寻找其中的关键节点，通过与mRNA领域的其他巨头企业进行横向对比，力图为读者梳理出以上疑问的答案，供读者思考。
创始团队的故事：经过传递的智慧之光，会更加闪耀
“我之所以能成功,是因为我站在巨人的肩上。”身为Moderna创始人之一的干细胞科学家Derrick Rossi或许对牛顿说的这句话很能感同身受。2007年，在受到生物化学家 Katalin Karikó 以及 Drew Weissman 关于mRNA的研究及诺贝尔生理学与医学奖获奖者山中伸弥关于干细胞研究的启发下，一道智慧之光击中了他的大脑。
Derrick Rossi设想通过使用 mRNA 来引⼊外源转录因⼦，mRNA 只需进入细胞质内就可以进行翻译，产生作用并且一段时间后就会被降解，不会影响靶细胞的基因组，也不存在致癌风险。一年半后， Rossi所在团队完成了试验研究，RNA 诱导的多能干细胞（RNA-induced pluripotent stem cells, RiPSCs）技术问世。然而，欲把此项技术进行商业化的Rossi创业经验稍显不足，他只好向同在哈佛医学院任职的前辈Timothy Springer求助。
Timothy Springer 是一位在学术研究、新药研发以及投资领域都有着卓越成就的传奇人物。多个上市抗体药物，包括 Entyvio（维多株单抗）、Lemtrada(阿仑单抗)和 Raptiva（依法利珠单抗）等，都得益于他的研究或投资得以成功研发上市。Timothy Springer为Rossi的研究成果深受触动，并将其引荐给另一位鼎鼎大名，无数年轻生物科学家都渴望一见的人物 ——Robert Langer。
Robert Langer 在药物传递系统、生物材料、纳米技术、组织工程和再生医学等领域进行前沿研究，素有医药界的“爱迪生”之称。43 岁时，Robert Langer 便以史上最年轻的身份获得了美国三大科学院院士头衔，是 MIT 的13 位学院教授之一、全球组织工程领域的顶级人物，被谷歌学术列为历史上被引用最多的七个人之一，也是美国最有钱的科学家群体中的一员。1995-2002年，Langer担任FDA最高顾问委员会的科学委员会委员，并于1999-2002年担任委员会主席。截至目前，他已经撰写了1,180多篇文章，在全球拥有约800项已发布和正在申请的专利；他还带领着他的学生们创办了 20 多家生物技术和医疗器械领域的公司。
作为纵横生命科学领域学术和商业界多年的老手，Robert Langer 在面见并听完Rossi的报告后，立马察觉到了mRNA 技术的潜力。并且，他认为，将 mRNA 递送至细胞内部的技术远比 RNA 诱导多能干细胞技术的商业前景大得多。他立马将此发现分享给他的多年好友 Noubar Afeyan，也是著名生物医疗风投机构以及初创企业孵化器 Flagship Pioneering的创始人兼 CEO。此时正值2010年5月下旬——春天焕发的蓬勃生机仍在延续。
在听取了Derrick Rossi 的报告之后，Noubar Afeyan 和 Robert Langer 的意见一致，认为 mRNA 技术无疑是一种全新的治疗方式，其商业潜力远超干细胞技术。自此，又引出另外一位人物哈佛干细胞研究所首席教授 Kenneth Chien——国际著名的分子生物学、干细胞生物学、心血管生物学家，主要从事心脏干细胞领域的研究。Chien教授对mRNA 技术的相关想法进行实验验证：他发现实验用的心脏细胞能够摄取经过修饰的mRNA，并将其翻译为蛋白质。这给Chien教授带来了极大的惊喜——多年来，他一直致力于寻找一种能有效修复因心脏病发作而引起的心肌及血管损伤的方法。
这便是Moderna几位早期创始人（Derrick Rossi、Kenneth Chien、Robert Langer 和 Noubar Afeyan ）的故事。看到这里，我们似乎有理由认为，Moderna一出生就含着“金汤匙”。毕竟，几位联合创始人手握的资源，已经让Moderna这家初创公司“赢在了起跑线上”。
但是，我们也可以发现，当初 Derrick Rossi 也只是一个背靠实验室的科研工作者，不过是通过人际关系的层层流转，才逐渐汇聚到了一批顶尖创始人才团队，这让人不禁想起了六度分离理论：最多通过5个人，你就可以认识到任何一个陌生人。国内手握潜力技术苗，但创业经验尚浅的创业者或许可以借鉴Derrick Rossi 的做法。
有时候，需要多个能力卓越的领导者，才能把企业的这张饼画得更圆、更大。
进发！Moderna会是下一个基因泰克吗？
在 Flagship Pioneering 的支持下，Moderna呱呱坠地。想法已经落地，接下来，就是如何搭建Moderna的公司人才架构，让这架“大风车”真正地转动起来。谁才是带领这家极具潜力的mRNA初创企业飞速前进的最佳掌舵手？Noubar Afeyan想到了曾多次拒绝过他的时任另一家小型创业公司——BioMerieux的 CEO Stephane Bancel。
当时，Stephane Bancel正带领着法国这家先进诊断公司（BioMerieux的年销售额为 20 亿美元，在诊断行业赫赫有名，市值 25 亿欧元）的6000 多名员工施展他的满腔抱负。
这一次，Stephane Bancel是否能够接受Noubar Afeyan的邀请，冒险移步到当时仅仅正式雇用了1 名科学家的新生企业Moderna去呢？
出乎意料的是，Stephane Bancel接受了。他被Noubar Afeyan充满激动又饱含坚定的话语说服了，接住了Noubar Afeyan 抛来的橄榄枝。
Noubar Afeyan告诉Stephane Bancel，虽然目前的 Moderna 只正式雇用了 1 名科学家，但 mRNA 药物潜力极大，一旦成功，无疑会是一次制药革命。将信将疑中，Stephane Bancel进行了数周的调查和访问，最终意识到：Moderna 将极有可能成为下一个基因泰克。
2011年10月，Stephane Bancel辞去在BioMerieux 担任CEO的高薪职位，正式加入了 Moderna。加入 Moderna 之后，他一边开始聘用更多的科学家来测试和完善 mRNA 技术，组建了一支由经验丰富的生物技术和制药专业人士组成的执行团队。另一边，他开始吸引波士顿地区的科学界知名人士加入公司顾问委员会，其中就包含了 2009 年诺贝尔生理学或医学奖得主 Jack Szostak 博士。
随着越来越多卓越之士的加入，Moderna才真正算是走上了发展的快车道。
选择权要握在自己手上！构筑核心技术的专利王国
虽然背靠这Flagship Pioneering 这座资源靠山进行源源不断的资金支持和资源供给，但刚出生的Moderna 走路仍有点颤颤巍巍，需要得到悉心的照料。从0到1，总有一段很长的路要走。
此时的Moderna，在技术方面面临一些专利上的隐忧。为了避免陷入专利纠纷，Moderna在成立之初，就非常重视技术和专利的积累。
由于面临在mRNA修饰技术上存在的专利风险，Moderna对此一直耿耿于怀，誓要找到替代假尿嘧啶核苷以及5-甲基胞嘧啶核苷的化合物，它不能接受自己未来的发展将依靠别人的专利授权来支撑——要想自身发展不掣肘于人，选择权终要握在自己手上。
通过艰苦卓绝的努力，Moderna的科研团队终于成功地找到了一个化合物——1-甲基假尿嘧啶，在2014年拿到了使用包括1-甲基假尿嘧啶在内的多种核苷的专利授权，解决了专利上存在的部分隐忧。
除了 mRNA 修饰技术上的专利隐忧，对于mRNA药物来说，如何把药物进行精准递送才是重中之重。这个痛点也是曾经阻碍mRNA得到发展的棘手难题。
mRNA因为尺寸相对较大、高负电荷、不稳定，且对酶促降解高度敏感，多种障碍使得mRNA递送系统的开发壁垒高，阻碍了基于mRNA的疗法从实验室到临床的转化。而且，众所周知，在不存在递送系统的情况下，mRNA在细胞膜上的渗透非常低，其半衰期约为7小时，且极易被降解。
无论是在体内还是体外，递送系统都是细胞内传递mRNA到作用的治疗部位的必要条件。对于尚在初创阶段的Moderna来说，开发一个自己的递药技术平台实在困难，不仅是人力上的，还有资金层面的限制。但如同对于mRNA修饰技术的执着，在刚开始，Moderna虽然是采取引进递送技术平台的方式，但随着内部研发人员的不断努力，Moderna最终拥有了自己的递送技术平台。
在和Acuitas合作终止后，Moderna目前的递送系统已经以自研为主，并挑战了Arbutus的三个专利。其中，一个成功、一个失败、另一个部分成功。反观另外两大mRNA巨头——CureVac AG和BioNTech，其LNP递送系统均从外部引入。这是否也是Moderna获得更高估值的原因之一呢？
BioNTech和CureVac的LNP系统均从外部引进（图源：公开资料）
Arbutus和Roivant成立的Genevant合作拥有LNP递送系统专利，包括纳米颗粒制备专利和阳离子脂质(MC3)专利，其中MC3专利预计2030年到期（新冠疫情相关产品可不受专利限制）。目前，mRNA三巨头均有自己的LNP递送系统和其他递送系统在研。由此，我们可以看出，专利壁垒对于mRNA公司未来的发展至关重要。
目前，Moderna已在美国、欧洲、日本和其他国家/地区授予了240多项专利，保护了mRNA治疗领域的基础发明，另有数百项正在申请的专利申请涵盖了该领域的一些关键性进展。此外，Moderna也增加了几个获得许可的内部专利权，包括哈佛大学和宾夕法尼亚大学的许可权。
宝剑锋从磨砺出，自有资本上门来
也正是Moderna对于专利技术的无限执着和一开始就一定要“将主动权握在自己手中”的这份坚持，让Moderna在第一次公开面世时的战绩已然不俗。不俗的战绩引发了大型药企以及资本对其的无限关注，资本的加注又让Moderna在大力布局各项研发管线时完全“不差钱”，管线资源的丰富与临床研究进展又让Moderna的估值持续增长……这是一个良性循环。
在Flagship机构进行内部孵化、以“隐形模式”运作的头两年里，Moderna整个公司都处于极度低调的状态，所有员工也都签署了严格的保密协议。业界甚至一度以为，这是一家专注于干细胞研究的生物技术公司。其实，Moderna一直“暗暗努力”，并在此期间获得了Flagship为公司提供的约 5000 万美元的初始融资。
“出关”后，Moderna已经围绕 mRNA 技术提交了 80 多项专利申请，涉及 4000 多项主张，包括化学修饰、RNA 工程、配方、物质组成、路线管理和给药等等，并已在肿瘤、遗传性遗传疾病、血友病和糖尿病四个领域建立了临床前计划。
这些成绩为Moderna之后开启“开挂之旅”作下铺垫：日后的Moderna不仅成为资本“收割机”，还发展成为行业领头羊。
Moderna历史融资信息一览表
正如我们对德国、日本能迅速在二战后迅速崛起并赶超部分先进国家的惊讶，Moderna创造的奇迹同这两个国家的飞速发展逻辑实有异曲同工之妙——接纳吸收时代已有的最新知识和最新技术，摒弃部分老糟粕，以最轻盈的体量实现最快的增长，这便是后起优势。
2012 年 12 月，Moderna脱离隐形模式，终于对外曝光，开始正式走上生物技术领域这个百家争鸣的竞技场。Moderna的一众管理层也十分懂得把握时势，对外积极展开外交并大量引资，让公司发展一路高歌猛进。
内外兼修，才有机会踏上王者之路
Moderna的外交策略，首先体现在与制药界大佬的“联姻”上。
由上表可以看出，Moderna在正式对外曝光后，积极与默沙东、阿斯利康、福泰制药、Pharmaceutical Product Development等制药界的各位大佬企业达成战略合作伙伴关系，以推进自身mRNA技术在各疾病领域的研究布局。通过与大制药企业合作，Moderna获得了大量的资金与技术人才资源用于管线的多领域研究和推进。
除了和制药大佬进行积极合作外，Moderna还积极与顶尖的学术科研机构达成战略合作，在一定程度上与行业战略合作伙伴的发现和开发工作形成补充。
2014年10月，Moderna与卡罗林斯卡研究所（KI）、卡罗林斯卡大学医院（KUH）达成长期战略合作关系，目的是利用Moderna的Messenger RNA（mRNA）Therapeutics技术发现和开发创新药物 。此外，为了巩固双方间的科学和临床合作，并优化这一重要合作的产出，Moderna还在瑞典斯德哥尔摩创建了一个新实验室。
巴斯德研究所（Institut Pasteur）也是Moderna的另一学术研究合作伙伴。2015年1月，双方建立长期战略合作关系，旨在确定和开发新方法来对抗已知和正在出现的病毒和细菌疾病。
2017 年 1 月，Moderna宣布加入人类疫苗项目，以帮助增进对人类免疫系统的了解，加速对主要传染病和癌症的疫苗和免疫疗法的开发。
Moderna的战略合作伙伴
对于初创生物技术公司来说，在创业前期，高昂且持续的研发费用使得成本一项居高不下，而在研药物距离获批上市还有一定距离，这些资金和人才的相对匮乏会在一定程度上阻碍公司的发展速度。此时，积极开展与大药厂的合作研发、加强与前沿学术科研机构的合作，或许不失为一条好的解决之道。
学会借势而上，让时代最新技术成为自身发展的加速器
在充分利用现有时代优势方面，Moderna可以说是学习的标杆。它乘上时代的马车，全面拥抱数字化，以提升内部研发和管理效率。
基于云计算，Moderna能开发用于设计每个mRNA序列的各种算法。Moderna的药物设计工作室可快速完成多种mRNA的设计：当研究团队希望获得特定蛋白质的mRNA时，Moderna专有的技术系统能够在几天之内设计出用于研究和测试的mRNA。
Moderna的序列设计器模块可以根据不断更新的专有知识，对算法不断进行训练和优化，高效定制从5'-UTR到编码区再到3'-UTR的整个mRNA序列。
公司的研究引擎结合了专有的数字药物设计工具和高度自动化的生产设施，使Moderna和它的战略合作伙伴能够在整个研究阶段迅速地将mRNA药物从构思提名转到候选研发。
利用数字化技术，Moderna的高通量mRNA临床前生产设施将管理mRNA构建物的生产，并在数周内完成交付。
Moderna首席执行官Stephane Bancel曾在公开采访中表示，“我们其实是一家技术公司，只是有幸用技术解决了一个生物学问题。”
“肥水不流外人田”，多领域管线火力全开，占领市场先机
金钱充裕，人才富足，全面利用新时代数字技术……Moderna在mRNA领域大举进发，设立了一个又一个子公司，紧锣密鼓地在多个疾病领域进行研究管线的布局，以占领市场先机。
在mRNA制药企业中，Moderna是布局研究管线最为丰富的企业之一：在传染性疾病、肿瘤、罕见病、心血管疾病、自身免疫性疾病等多个疾病领域，Moderna拥有23个mRNA开发候选物，其中12个已经步入临床研究阶段。公司开发的新冠疫苗已经上市。
Moderna管线布局一览（图源：Moderna官网）
由于COVID-19疫情的突然爆发，Moderna的大部分研究管线因疫情的来临而暂缓，所有资源尽量让位于新冠疫苗的研发。而mRNA疫苗由于在研发时间上的巨大优势，在新冠疫情中大放异彩，让Moderna顺利完成“出圈”，广泛为全世界人民所熟知。
在这场席卷全球的COVID-19疫情中，Moderna用25天完成了Covid-19疫苗的序列设计和疫苗生产；用63天完成了从疫苗序列设计到第一个受试者给药；用约322 天提交了FDA 文件……刷新了一个又一个的“不可能”。
从2010年的悄然“出生”到2012年的低调“出关”，再到2018年IPO的高调“出道”、2020年新冠疫情的火热“出圈”，Moderna用10年时间就完成了千亿市值的华丽转身，书写了又一个基因泰克般的传奇，是生命科技领域又一个值得被学习的典型企业范本。
国内会诞生下一个Moderna吗？
如今，中国的mRNA疗法也开始发展，大批归国人才携技术和资源创业，形成独特的小核酸产业集群。近十年，政策逐渐放开、得到积极推进，资本逐渐聚拢、对于新技术的接纳度也越来越高，在这样的良性环境下，国内mRNA企业已经开始稳步向前。
2020年5月，全球著名风险投资数据公司CB Insights首次发布中国mRNA企业榜单：8家中国mRNA公司上榜，他们分别是艾博生物、圣诺生物、中美瑞康、斯微生物、瑞博生物、深信生物、吉玛基因、锐博生物。
除去吉玛基因在新三板上市以外，其余全部处于未上市阶段。根据已披露的公开信息：瑞博生物、斯微生物共经历了 4 次融资；圣诺生物完成3 轮融资，艾博生物和锐博生物各完成1 轮股权融资，中美瑞康、深信生物未公开融资方面信息。
在这些mRNA公司中，艾博生物与沃森生物结成战略合作伙伴，斯微生物与西藏药业结成战略合作伙伴，共同进行mRNA疫苗的合作开发。
通过梳理Moderna这只行业独角兽的成长历程，我们发现，Moderna的成功其实有章可循，并非不能复刻。在艾博生物、圣诺生物、中美瑞康、斯微生物、瑞博生物、深信生物、吉玛基因、锐博生物这8家企业、亦或是其他mRNA企业中，会诞生出下一个Moderna吗？
此篇文章，希望能给关注mRNA技术领域的各位读者带来些许启思。
*封面图片来源：123rf
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