业绩爆发、贸易趋严，风口之上的生物反应器何去何从？
虎年开工第二天，国内的医药投资者属实受到了惊吓。
产能位居全国前列的生物药CDMO药明生物，被纳入美国商务部的“未经核实名单”（UVL）。作为生产工具核心耗材的一次性生物反应器，虽未明确断供，但进口审查变得更加复杂。一直以来，国内厂商使用一次性生物反应器高度依赖进口，药明生物在回应被管制产品的国产替代时，也显得犹豫，“如果进口产品可以做到90分，国内目前还只能达到60分的水平。”而在全球新冠疫苗供不应求的背景下，这部分产能开始向国外厂商倾斜，国内厂商等待货源的周期已经被拉长，而更严进口规则之下，一次性生物反应器短缺显然会加剧。
当然，对于二级市场投资者而言，更大的恐慌是更多生物制药关键原材料被卡脖子。所以即便药明生物第一时间做出了底气十足的回应，却仍然无法阻挡药明系个股低开，累及药明康德被“躺枪”，大幅低开之后快速跌停，而港股药明生物最大跌幅超30%，到中午即暂停交易，全天蒸发掉超千港币的市值，这种消极的行情到后面的交易日，仍在持续。
如果反观硬币的另一面，会发现这种情形，恰恰为一次性生物反应器迟迟未能实现的国产替代提供了极好的机会。
就在这几天，国产生物制药耗材厂商迎来了股价的连续大涨。产品覆盖从液氮储存到细胞储液各生物制药核心工艺环节的东富龙，在UVL消息出来当天，股价上涨8.03%，次日又上涨6.41%。而国内医药装备领军企业楚天科技的股价，也分别上涨8.49%和6.64%。
实际上，这两家公司大概是新冠疫情期间最大的隐形赢家，一边是股价从数元到数十元的市值频频翻倍，一边是净利润相继突破亿元大关，逐步向生物制药上游龙头企业靠拢。而在新冠爆发以来已经完成多轮融资的金仪盛世、乐纯生物、多宁生物等一次性生物反应器领域明星项目，也持续扩大产能、加大研发力度，成为产业链上重要一环，而此番收缩的进口闸门，无疑为他们做大做强注入了更强劲的动力。
漫长沉淀
近年来，生物制药上游工具跑步进入创业者和投资人视野，培养皿、层析装置等细分领域的优质项目陆续站上风口，让一次性生物反应器显得掉队。究其原因，一次性生物反应器更高的技术壁垒将大多数国内团队挡在自主研发的门外，他们能做的，更多是用反向研发积累认知，探索创新技术的拐点，而这恰恰是这种细胞培养技术成长必经之路上的重要环节。
人们通常所说的一次性生物反应器，是指由监管机构认证的塑料材料（比如聚乙烯、乙烯乙酸乙烯酯、聚碳酸酯、聚苯乙烯等）、相关控制器和调节软件组成的细胞培养器。它的特点是即装即用、不可重复使用，提供适合细胞生长和产物形成的条件。这种最早出现在上世纪60年代美国生物学家实验室的细胞培养工具，直到近40年后，Wave Biotech公司推出第一台用于商业化生产的波浪混合式一次性生物反应器WAVE Bioreactor 20后，才开始进入大规模应用。
目前，一次性生物反应器正广泛被用于种子扩大培养，包括小到中试规模哺乳动物细胞、植物细胞及昆虫细胞培养，是单克隆抗体、疫苗、重组蛋白等主流的生产工艺。对于一次性生物反应器而言，反应器规模的限制、膜溶出物和析出物可能造成的问题，一直是产业界长期的困扰。
具体而言，一方面，前面提到的一次性材料难以承受持续高压，限制了一次性生物反应器规模的进一步放大进一步放大。另一方面，用于细胞培养的一次性塑料袋和培养物接触时可能会释放溶出物，后者一旦进入培养基中，将会阻碍细胞的生长，而目前尚未有一个标准测试方法能适用于检测不同膜的溶出物。而这些底层技术的优化，无疑是长期经验积累、反复试错的过程。
在国际上，一次性生物反应器的发展是多次迭代的过程，并产生了波浪混合式、搅拌式、轨道振摇式等不同时期的主流类型。这些基于不同原理开发的一次性生物反应器，对应了各异的细胞类型培养侧重和最大工作体积。
WAVE Bioreactor 20面市后，第3年，轨道振摇式一次性生物反应器首次在实验室完整运行，2004年，Hyclone公司推出第一台搅拌式一次性生物反应器，最大工作体积为250L。
其中，波浪式一次性生物反应器在种子细胞扩大培养、对剪切力敏感的哺乳动物细胞培养中应用广泛。轨道振摇式一次性生物反应器的发展速度相对较慢，主要在氧需求较低的动物细胞和植物细胞的培养，主要局限于实验室规模的应用，大多用于动物细胞、微藻、昆虫细胞植物细胞、微生物等的培养。
搅拌式一次性生物反应器出现较晚，但发展速度极快，已经成为目前应用最广的类型。赛默飞、GE、赛多利斯、默克、Pall等纷纷推出了工作体积更大的搅拌式一次性生物反应器。
其中，赛默飞旗下的HyPerforma，最大工作体积达到2000L，主要用于动物细胞、昆虫细胞的培养，而GE、赛多利斯旗下的2000L搅拌式一次性生物反应器XcellerexXDR、BIOSTATSTR则主要用于CHO细胞、哺乳动物细胞等的培养。2000L产品的出现，是搅拌式一次性生物反应器发展的重要里程碑，随后，3000L-6000L的搅拌式一次性生物反应器很快被AVEC、赛默飞等工业巨头开发出来。
在这个过程中，一次性生物反应器供给侧经历了十分活跃的产业并购。比如，开发塑料血浆袋的Fenwal被费森尤斯卡比收购、开发CellFactory的Nunc辗转后最终归属于ThermoFisher、先行者WAVE被GE收购，后因GE将其生命科学部门出售给Danaher，而最终归属Danaher，而Hyclone则先被ThermoFisher收购后又被转让给GE，目前归属Danaher。
现阶段，全球的一次性生物反应器市场主要由Cytiva、ABEC、Sartorius等海外巨头占据，东富龙、楚天科技、多宁生物、乐纯生物、金仪盛世等提早做了布局，但优势能力仍局限在相关的周边耗材上。比如，乐纯生物提供的一次性反应/储液/搅拌袋已经占据国内20-30%市场。
一位长期关注生物制药领域的投资人告诉动脉网，在底层技术层面，国内一次性生物反应器团队相比海外巨头还有较大差距，“很多国内厂商的核心团队都具备相关海外巨头研发、管理岗位的职业经历，他们对技术研发高度重视，方向把握也相对准确。从某种意义上讲，药明生物进入UVL带来的焦虑，对他们的技术开发会是一种正向激励。”
风口之上的最热赛道
不可否认的是，一次性生物反应器在2021年成为投融资活动最活跃的细分领域之一。
2021年7月，生物制药一次性使用系统提供商金仪盛世在6个月内连续完成两轮重要融资，每轮融资金额均达到数亿元人民币。而半年后，华泰国际私募股权基金又领投金仪盛世生物数千万美元的B+轮融资。这家成立于2014年的公司，在国内首家实现了生物制药工艺中一次性生物反应器与一次性耗材工艺技术国产化，在A轮融资中引入经纬中国、华睿投资、嘉远资本等头部机构后，B轮融资又得到招银国际资本、夏尔巴、中信医疗基金、建发新兴投资等机构加持。
2021年末，乐纯生物和多宁生物相继宣布完成C轮、B+轮融资，涉及金额超10亿元。
其中，生物制药一次性工艺技术及整体方案提供商乐纯生物，也在上半年完成由由君联系两支基金领投、高瓴创投旗下上海高瓴辰均股权投资合伙企业参投的B轮融资后，又引入多家知名机构，完成数亿美元B+轮融资。而多宁生物专注于生物医药行业无血清培养基、一次性产品及生物反应器领域产品开发，在C轮融资中得到红杉中国、清池资本等现有股东持续追加投资，并引入知名的专业投资机构德福资本和汇添富。
实际上，资本风口带来充裕的流动性，让这些国内一次性生物反应器企业得以放开手脚投入更复杂的技术和产品开发。比如，乐纯生物团队专注生物制药一次性耗材及设备开发超过10年，最近开始在美国设立研发中心，整合上游产业链、确保供应链，并扩大海内外研发市场运营团队等，正式杀入关键技术全球竞争序列。
再如，多宁生物以CHO细胞培养基起家，在2016年收购乐纯生物40%股份后，最近两年加快并购节奏，将广州齐志、亮黑科技、金科过滤、上海熙迈、ATS安拓思等公司收入麾下，从原有的国产化无血清培养基及新型一次性使用耗材平台，不断增添新业务领域，在生物制药上下游供应领域延伸。
其中，广州齐志专攻实验室型细胞生物反应器、中试及生产型细胞生物反应器、实验室型微生物发酵罐、以及中试及生产型微生物发酵罐，技术实力媲美进口同类产品，而亮黑科技则为生物制药的液体输送、仪器联接、流体存储和系统装配等环节提供专业、个性化的技术方案，为研发、小试、中试及放大生产等提供符合GMP级制药软管、管路组装，以及配套的一次性接头，传感器等产品，并购后，将帮助多宁生物降低一次性产品成本，提升国产一次性产品品质。
进入2022年，一次性生物反应器的投融资热度仍在持续。金仪盛世的最新融资抢在虎年春节前发布，而更多的投资人开工即奔走在走访一次性生物反应器项目的路上。一位投资人向动脉网坦言，一次性生物反应器乃至大多数生物制药上游项目，单看市场规模都并不大，行业天花板基本都在百亿之下，但却是生物医药专业机构投资布局不可或缺的一环，“其实并不希望赛道的热度过高。”不过，在持续爆发的需求面前，作为生物制药关键环节的一次性生物反应器，很难不火热。
需求持续爆发
如果进一步分析一次性生物反应器此番爆火的原因，除了文章开头提到的新冠疫情导致进口供应短缺，无疑是创新药生态持续繁荣带来的研发、临床落地需求。
这种需求集中体现在临床试验数量的不断增长。2021年11月，国家药监局药品评审中心发布《中国新药注册临床试验现状年度报告（2020年）》。数据显示，2020年度共登记临床试验2602项，较2019年（2386项）总体增长9.1%。其中，2020年完成的临床试验中以Ⅰ期临床试验为主，II期临床试验次之，Ⅲ期临床试验仅5项。
为大量的创新药开展海量的临床试验，或许是短期国内制药生态中最热闹的画面。通常，药物临床试验需要入组的患者数量由I期至III期递增，对应的试验药物需求也不断放大，而伴随临床试验推向后期，试验药物产能显然会承压。
压力之下，创新药企纷纷扩建产能，催生对生物反应器的巨大需求。2021年上半年，4款国产PD-1药物处于纳入医保目录后的上市放量关键期，产能建设都有不同程度的扩张。部分处于临床Ⅲ期和递交上市申请的抗体和ADC药物也开始筹备产能建设。生物药CDMO企业药明生物的产能扩张位居全国前列。
而根据2021年上半年财报，国内药企的产能建设以一次性反应器为主，大部分是2000升的生产规模。而百济神州和信达生物已开始转向不锈钢生物反应器生产线的建设，这将进一步降低生物药的生产成本，增加放量的竞争优势。
此外，对于那些并不具备自建产能条件的生物科技公司，在研管线推进临床产生的外包需求也对CDMO们的产能提出了更高要求，推动后者不断扩建厂房。比如，根据财报显示，药明生物的产能建设在2021年上半年进一步扩张，计划将产能扩大至430000L。在国内，药明生物的生产基地已覆盖了杭州、成都、上海和无锡，国外也拓展到美国、爱尔兰和德国。
此前一项研究显示，全球已有超过50个单抗品种或项目被采用一次性生物反应器开展，而在全球的制药公司和CDMO中，近77%采用一次性生物反应器进行相关产品的开发。
比如，药明康德早在2013年就建成了2000L的一次性生物反应器产能，并成功复制传统不锈钢生物反应器中的细胞培养生产工艺，培养NSO小鼠骨髓瘤细胞株完成了首批艾滋病治疗单克隆抗体药物ibalizumab试生产。再如，国内有包括复宏汉霖在内的超过20家企业采用一次性生物反应器生产单抗类产品。
值得注意的是，由于一次性生物反应器具备相比传统不锈钢罐更强的产能配置灵活性，产业协同上能与CDMO的外包特性能较好兼容，且可以避免不同生产任务之间的交叉污染，并提高企业运作效率，生物CDMO企业在进行产能扩张时，对于一次性反应技术的使用也更加广泛。
比如，药明生物的生产线多采用一次性生物反应器，其中一间厂房拥有国内首个4000L一次性生物反应器，另一间厂房则是全球最大的一次性生物反应器cGMP生物药工厂，拥有两条完整生产线，总产能为60000L。
随着国际贸易环境趋于严峻，前述一次性生物反应器需求即在一定程度上转变为国内厂商的机会，加之流动性充裕形成的动力，将这个行业拽进新的发展快车道，而这个过程能否催生世界级的平台型大企业，我们愿拭目以待。
*封面图片来源：123rf
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