被患者挤爆的背后，中国核药卡在哪里？
“不投核药，泡沫太大。”
在医药投资人圈子里，核药是一个特别的存在。人们对它态度分明、观点对立。看好核药者认为，这种能为肿瘤患者续命的神药，临床价值明确、商业价值巨大，万事俱备，只欠东风。而这些在不看好核药的人眼里，都只是镜花水月，因为核药应用门槛太高，根本不适合做商业化推广。
伴随着这对冲突的观点，核药赛道的高热度已经持续了超过2年。2024年刚过去一小半，已经有6家国内的核药创新企业完成融资。在资金环境并不宽松的当下，有限的弹药被集中投向核药，足见这个行业的韧性，很多人在为之坚持。
或许，传统的医药投资逻辑和叙事框架，并不适用于核药。面对这个复杂程度极高的赛道，人们从各自的知识储备出发，给出了截然不同的结论，大家都还在摸着石头过河。
一个重磅药点燃一个赛道
在国内，核药的概念几乎是伴随Pluvicto上市和畅销而热起来的。
2022年3月，诺华旗下的治疗性核药Pluvicto被FDA批准上市，用于治疗PSMA阳性mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）患者，成为了全球首款靶向PSMA的放射性配体疗法。不同于传统的肿瘤药物，Pluvicto的活性成分会影响不同位置的癌细胞，不仅可以对抗原发性肿瘤，还可以对抗转移癌细胞，很快在临床上应用开来。
Pluvicto的商业化势能惊人。在上市的首年，Pluvicto就实现了2.7亿美元销售额。到2023年，Pluvicto销售总额达9.8亿美元，同比增长261%，距离成为重磅炸弹药物只有一步之遥。要知道，作为一款划时代的ADC药物，Enhertu在刚刚上市的2020年，也只完成了2亿美元的销售额，次年仅扩大到4.26亿美元。由于患者太多，Pluvicto产能不够用，诺华甚至暂停了为Pluvicto招募新患者的工作。
Pluvicto是一种放射性核素偶联药物（RDC），又称靶向核药，是核药领域近年来的研发热点。据动脉橙数据库统计，在全球范围内，正在开展的RDC药物临床研究有超6000起。RDC由靶向配体、连接子和医用同位素组成。其中，医用同位素是RDC药物的活性成分。在体内，医用同位素可以直接杀伤肿瘤细胞，或作用于肿瘤基质细胞，后者被核素照射后，受到损伤或者死亡，不能再向肿瘤细胞提供营养，间接杀伤肿瘤细胞。
经过长期临床试验，现阶段，全球已经有多种医用同位素在临床上应用。除了两款上市的RDC药物选择的Lu-177外，I-131被用于治疗甲状腺功能亢进、非霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、前列腺癌等，是最经典的医用同位素，Y-90用于非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、胃肠道肿瘤等，都是眼下比较热门的医用同位素，此外，Lu-177也还在被探索用于于黑色素瘤、卵巢癌等适应症。
早前，由于放射性同位素在体内的靶向聚集难以调控，核药方案在临床上的应用十分单一，获益的患者不多。随着药物偶联技术的发展，人们可以用小分子、抗体、多肽等作为靶向载体，把特定的医用同位素运送到想要的位置，去可视化或者杀伤肿瘤细胞。2016年后，全球有11款RDC药物相继获批上市。不过，除了诺华的Lutathera和Pluvicto外，这些新上市的RDC均为诊断性核药。
相比治疗性核药，诊断性核药的天花板并不足以吸引投资人和创业者加入。因此，在Pluvicto上市的2022年以前，国内鲜少看到核药项目获得融资。而在过去2年间，资本簇拥之下，核药领域频频出现大额融资。在这个过程中，先通医药、智核生物、核欣医药、新旭医药、辐联医药等核药创新企业成为炙手可热的明星项目。
其中，先通医药在2023年7月完成超11亿元人民币新一轮融资，创下了国内核药风险投资的纪录，而核欣医药、纽瑞特医疗等，在早期轮次就获得超亿元融资，足见投资机构对这一赛道的重视。值得注意的是，抢先布局国内创新核药的机构，既有红衫中国、启明创投、维梧资本等专业的顶级投资机构，也有已经占有一定市场份额的核药大厂，比如，东诚药业就参与了新旭医药的C轮融资。此外，2022年末，东诚药业买入新旭医药的18F-APN-1607的临床试验批件和研发资料，并获得该产品在中国大陆地区的临床开发、生产和市场销售的独家权利。到2023年12月，东诚宣布提前完成18F-APN-1607的临床3期受试者全部入组，后续将进行临床总结，上市申请等工作。
国内医疗机构开展核药治疗的时间并不短，但这种看起来很神秘的治疗方案，一直都比较小众。据统计，2019年，全国有770个核医学科开展核素治疗工作，提供核素治疗病床超过2500张，主要开展甲状腺疾病和骨肿瘤转移癌的治疗。
资本推动下，越来越多患者开始接触核药。2023年初开始，在少数一线城市的大医院，肝癌、结直肠癌肝转移、神经内分泌肿瘤等患者可以参与核药临床试验，作为末线以后的治疗方案。此前有记者走访浙江省肿瘤医院、浙大一院、浙大二院等长三角城市医院发现，近年间，利用核药治疗的患者人数，年均增长10%左右。对于进入疾病终末期的患者，核药带来了新的生命之光。不断有患者通过核药获益，比如，一位前列腺癌骨转移患者，在化疗耐药后，经过核药治疗恢复自主行动能力，再如，一位胃神经内分泌肿瘤患者，在肿瘤细胞出现远端转移后，接受了核药靶向治疗，肿瘤细胞基本消失、血象显示正常。“等待接受核药治疗的患者，一直在排队。”有医生表示。
对于尚处于持续投入阶段的国内核药创新企业而言，资金涌入无疑是好事。但如何在争抢热门项目份额的同时，保持一份冷静，筛选出性价比足够高的项目，考验着投资人的专业能力。
投不出研发管线
与热闹的投融资市场形成鲜明对比的是，国内创新核药的临床试验并不算活跃。
动脉网梳理国内核药研发管线后发现，进入临床试验阶段的国内企业的核药项目数量不多，并多为分子功能显像的诊断用途，同时治疗性核药项目屈指可数。在国内核药研发管线中，所应用医用核素、靶向载体、所选择适应症，多与国外获批的核药类似，同时我们也观察到，随着时间的进展国内核药的创新程度正在逐渐增加。
在2024年5月初举办的第八届VBEF未来医疗生态展会上，专注于提供核药临床研究服务的领先CRO公司夸克医药创始人苑大为表示，在全球范围内，新近进入临床前和临床I期、II期的核药项目，远远多于临床III期研究阶段的项目。目前随着众多的企业入局，核药开发的热潮已经来临，大量的对于新型核素、新型靶点、新型载体/配体、新的诊断应用、新的治疗应用的研究，也预示着突破性的核药研究成果将接踵而至。
“在随后的数年内，我们将看到国内企业逐步建立起具有较高创新特征的核药研发管线。”苑大为指出，相对于非核药类项目而言，核药具有所见即所治的特点，可通过开展微剂量IIT等研究和可能的真实世界应用数据，对其成药性进行早期评估，因此进入注册性临床研究阶段的核药项目大都具有较高的成药性，对进入后期临床阶段的核药项目，最终获准注册可能性也比较高“基本可以达到70%以上”。
此外，国内核药行业将相对成熟的管线推向临床应用的节奏，并不算快。
现阶段，国内外的核药治疗条件，差距仍然很大。眼下最热门的靶向核药，还没有在国内完成商业化。要知道，在国内医疗水平快速提升的近年间，双抗、ADC、细胞治疗等其他类型药物实现同步的创新，甚至超越，成为重要的拉动力量。对于大多数国内患者而言，首次接触核药，是远大医药引进的钇[90Y]微球注射液，于2022年在中国获批，用于治疗结直肠癌肝转移患者，此外，纽瑞特医疗自主研发的钇[90Y]炭微球注射液已经国内开展I期临床试验，用于治疗原发性和转移性肝癌。不过，在海外，钇[90Y]的临床商业化应用，已经超过20年。
有一个很有意思的现象，尽管在谈及核药产业化门槛时，国内医用同位素产能不足，一直被作为头号限制性因素，但有核药从业者曾表示，客观来说，现在国内的医药同位素供给能力，是足够满足核药的临床应用和开发需求的。这反应了一个很尴尬的事实，即国内治疗性核药开发，还处于相当早期。另据据动脉橙数据库统计，海外有超7000条核药管线进入临床试验，而国内的相应管线不到100条。
国产核药似乎陷入了一种困境，大量资金涌入进来，却拉不动核药在临床端的应用创新。而国内核药创新企业已经成立少则3~5年，多则超过10年，理应正值产品开发的冲刺阶段。
与此同时，全球核药市场已经进入白热化竞争阶段，生态合作被大多数药企作为优势策略。此前，诺华斥资60亿美元收购两家做核药的生物科技公司，建立并拓展了放射性配体疗法平台，获得了两款Lutathera、Pluvicto这两款革命性核药。此后，MNC与核药创新企业的合作新闻层出。生态合作的背后，是各大药企对核药市场争夺压力的加剧，倒逼着行业形成了创新接力的模式，不同资源禀赋的药企各施其职，来尽可能压缩核药开发的试错时间。留给国内创新核药的时间，不多了。
孤独的战斗
国内创新核药管线不足的背后，核药企业花了大量时间、精力，在开发核药之外。
首先是取得合法资质，过程繁琐。核医学行业由于其原料特殊，国内各方面监管的复杂与严格程度要远高于普通药品，企业开发、生产、销售核药，会面临来自国家核安全局、公安部、卫健委、海关总署、交通运输部、中国民用航空局、国家国防科工局等多个监管部门的严格监管，涉及放射性药品及医疗器械注册申报、同位素、放射源及射线装置使用、放射性物品的回收再利用及环境保护等各个环节，核药创新企业有许多事务性工作需要完成。
此前，有核药从业者对媒体表示，在创业的头几年，一直在做合规工作，从场地到原料、人员，每个环节都涉及资质，“很多环节还没有专业第三方提供外包服务，资质几乎全靠自己跑。”但总体而言，国内对核药监管创新的脚步明显加快，CDE组建了专门审评放射性药物的团队，并逐步下放了放射性场所资质审批权限，核药的监管环境持续优化。
其次是产能建设。核药最重要的原料医用同位素，主要通过反应堆或加速器辐照后，经过一系列放化分离手段获得。其中，反应堆辐照是获得医用同位素最重要，在所有医用同位素种类占比超过80%，常用的医用同位素99Mo/99mTc、I-131、Sr-89、Lu-177、Y-90、C -14等，都通过反应堆获得。不过，由于多种原因，目前我国除少量I-131 和Lu-177 外，大部分反应堆辐照获得的医用同位素都依赖于进口，产业链稳定性不高。
2021年6月发布的《医用同位素中长期发展规划（2021-2035年）》，推动了我国医用同位素自己自足供应能力的提升、特别是秦山核电站、夹江堆、绵阳堆堆产医用同位素的建成，打破了核药开发过程中医用同位素制备和供应环节的瓶颈。苑大为指出，作为核技术研究和应用大国，随着医用同位素实现自主供给，国内核药产业（从医用同位素制备、核药制剂的药学研究、临床前和临床研究，直至临床诊疗实践中的核药应用）已经形成了完整的闭环。
在政策和产业需求的推动下，一些核药企业也在尝试构建内生产能。不过，医用同位素的制备涉及复杂的核技术，如放射性示踪剂技术、放射性同位素分离、分析和测量技术等，要求企业在核医学领域有较多的经验累积和合格的核技术专业人员，对核药创新企业形成不小的挑战。
除此之外，除医用同位素的国产化制备和供应外，国内核药企业也正在核药产业的一些特殊环节（包括医用同位素的运输、使用环节）构建符合核药特质的生产和应用网络。在核药制备，配送、使用过程中，核药在都在不间断地进行着物理衰变，因此“需要个精心设计核药生产场地到医院之间的网络体系。苑大为表示，“如果我们把核药的放射性同位素的生产制备设施（如反应堆）比作母牛，区域性药学研究制备实验室就相当于奶站，将医用同位素由母牛输送到奶站，再由奶站制备为核药输送到医疗机构，是核药行业的特色，每个环节都要精准把握。”
比如，目前临床上应用最广泛的正电子发射断层成像术（Positron Emission Tomography），即PET技术，使用的医用同位素为F-18，半衰期不到2小时，常规的生产、运输思路难以满足PET技术的活性要求，通常要求回旋加速器在PET中心或紧邻的位置。当然，不同的医用同位素，半衰期不同，但核药的临床医用，离不开专门的运输、流通网络做配套。这就要求核药企业在开发管线的同时，布局相应的核药房。在当前的产业生态下，核药房往往只能自建。
从某种意义上讲，核药开发者在孤独地战斗。但任何新药的广泛应用，都建立在一定的生态系统之上，只有产业链的各个环节可以形成合力，才能实现良性发展、高效循环。对于核药而言，尤其如此。
在核药的百亿美元叙事和现实之间，隔着一个不太成熟的产业生态。从资质监管、原料生产到临床应用，制约核药发挥价值的，早已不是核药本身。
*封面图片来源：123rf
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