掘金者半路下牌桌，这个基因检测明星赛道困在院前？
在感染诊疗领域，tNGS是一款现象级产品。
2023年初，有行业媒体披露，半年前刚刚进入临床应用的tNGS技术，完成了超10万样本的检测，可谓上市即巅峰。tNGS的临床需求明确，也很容易被医生、患者接受，推动样本数量持续增长。这背后更大的逻辑在于，近年来，临床上越来越重视感染精准诊疗，客观上带动了病原检测行业的蓬勃发展。以tNGS主要发力的呼吸疾病检测为例，2019年至2023年间，国内这一行业市场规模由78.21亿元增长至120.96亿人民币元，年复合增长率11.52%。预计在2024年至2028年间，呼吸道疾病检测行业市场规模还将由148.69亿元，增长至404.81亿元，年复合增长率高达28.45%。
而硬币的另一面，tNGS企业如今进退两难。作为一项门槛颇高的诊断新技术，tNGS实现盈亏平衡所要求的样本量不少。大多数开展tNGS业务的企业，很难从中盈利。
开机即亏损。近期，有从业者向动脉网算了一笔账，以平均800元/次的终端价格计算，如果单次开机凑不齐上百个样本，在病原基因提取、建库、测序和人工的重压之下，tNGS检测创造的营收，不足以覆盖成本。动脉网了解到，2023年下旬以来，院内tNGS业务溃退明显，一大批病原基因检测企业关掉了半数以上的tNGS业务中心，只有少数尚能勉强盈利的检验实验室仍在开机运行。
“从某种意义上讲，我们并不愿意做tNGS，但又不得不做。”这位从业者感叹道。
tNGS意外爆火
tNGS，即病原靶向测序，绕开了传统的微生物培养，直接对临床样本中的数十至数百种已知病原微生物及其毒力和/或耐药基因进行富集，再进行高通量测序，后与数据库比对分析，从而判断样本包含的病原微生物种类，来明确诊断，为临床感染精准诊断提供了有效的新工具。
2020年前后，mNGS（病原宏基因组测序）技术发展正如火如荼。人们越来越相信，mNGS可以作为临床上最后寻找病原体的手段。当时出台的一系列专家共识，也在支持这一点。但市场上的mNGS检测试剂都不具备医疗器械注册证这件事，犹如悬在这个行业头顶的达摩克里斯之剑。微远基因、金匙医学、微岩医学等mNGS早期的明星企业，纷纷启动了产品合规工作。mNGS的合规化，要求基因提取仪、样本建库仪、测序分析仪、检验试剂都取得产品注册证。很快，硬件设备的产品注册证陆续批下来。有了产品注册证，mNGS企业可以在院内合规开展业务，获得稳定的样本量。
不过，mNGS合规化进程，卡在了试剂环节。不同于硬件设备申报产品注册证只需要做简单的性能验证，试剂的审批逻辑更复杂，要求样本、靶标、器官、疾病明确，并存在对应关系。这个原则，与mNGS的原理天然冲突。mNGS的测序对象，是对肺泡灌洗液、脑脊液、唾液等多元样本中的全基因组，用完整的基因序列与病原基因库对比，找出患者所感染的病原类型。换言之，在现有的监管规则之下，mNGS的临床价值难以被明确证实。
随后，有mNGS企业大胆创新，尝试套用肿瘤NGS大panel产品的框架来申报mNGS产品，即找出一部分高发病原的基因位点，形成规模相对较小的位点组合（panel），去申报产品。如果患者所感染的病原在panel之外，就以科研试剂的形式，做补充检测。这边是tNGS检测的雏形。遗憾的是，尽管产品组合几经调整，mNGS大panel的产品申报一直被驳回。2022年初的一场行业会议上，监管层更明确表示，不鼓励用打擦边球的方式去做创新产品的IVD申报，这条路走不通。
时间来到2022年下半年，tNGS的商业化临床应用竟突然爆发。
早年，金域医学旗下子公司曾收购一家基因检测公司，准备开拓多重建库法的产品线。不过，由于NIPT个别市场很快趋于饱和，这个想法被搁置下来。在mNGS产品化之路受阻的2022年末，金域医学重启基因检测项目，升级成商业化的tNGS检测。
进入临床后，tNGS技术非常能打。文章开头提到的tNGS临床样本快速上量是一个侧面。同时，tNGS技术挤掉同类场景其他明星产品的市场份额。此前有媒体报道，在一些省份的大型三甲医院，ICU的mNGS送检量已经连续两个月下滑，有一部分样本送了tNGS，因为tNGS收费远低于mNGS。而原来在病房里开的呼吸道多病原的检测产品，也开始分流出一部分到tNGS。原因在于，tNGS的定价与呼吸道多联检接近，但覆盖的病原种类却更多，还可以检测耐药基因。
tNGS的意外爆火，吸引了许多基因检测企业加入，行业瞬间热闹起来。原本从事mNGS检测服务的企业自不必说，都开辟了tNGS业务，一些临床普检企业也尝试通过tNGS，搭上基因检测的快车。
然而，只有极少企业如愿分享了tNGS业务的繁荣。
好产品，却还不算好生意
值得注意的是，尽管在临床上大火，tNGS技术也没能走通产品合规的道路。
与mNGS技术相似，tNGS也面临难以证明临床价值的窘境，只是困难的表现形式有所差别。理论上讲，tNGS有可能参考呼吸道联检产品申报逻辑去注册，但如何获得足够的阳性样本量，困扰着tNGS企业。在产品注册中，临床试验入组的患者数量和疾病结构有着明确要求，除了大量的阴性样本外，tNGS试剂产品申报需要提供每个靶标、疾病、样本类别的阳性样本，而且每种组合需要的样本数量达到3000~5000份。难度之大，可想而知。
拿不到产品资质的tNGS检测，没能形成统一的商业化闭环模式。总体而言，tNGS入院方式有两大类。一类是卖设备，以试剂作为耗材的常规IVD模式，另一类则是样本外送的服务模式。在服务模式下，部分tNGS企业在医院备案，走院内的信息系统下处方，更多的tNGS则基于与医生、护士的合作，取得零散的外送样本。
其中，卖设备和耗材无疑是最高效的模式，渠道成本相对较低，但样本获取的稳定性却更高。不过，这个模式还没能成为主流。“目前，医院陆续开始引入设备。比如，佑安、湘雅、以及最近要招标的江西省妇幼保健院，”一位从业者指出，“但基本上不是自己在做，tNGS其实还是没有做起来，厂商会设法派人去支持。”
现阶段，体量最大的是走医院备案的tNGS样本外送服务模式，即金域医学所采用的tNGS商业化策略。这种策略门槛极高，其他参与者几乎无法复制。作为国内头部的临床普检服务商，金域医学拥有覆盖全国的强大渠道网络，与大量医院建立了深入合作，长期为后者提供数千项临床检测的外包服务，tNGS检测作为增项加入清单，可以迅速形成稳定的海量样本回收通路。“金域医学基于巨大的临床资源池做拓展，即便转化率很低，创造的业务体量也相当可观。”有从业者分析。
无论临检企业，还是特检企业，往往都不具备这样的资源能力。而对于tNGS检测业务，样本量有着特殊的重大意义。以tNGS和mNGS的对比为例，前者不盈利，后者盈利，但由于mNGS的测序数据量远高于tNGS，如果企业能够拿到足够多的样本，摊薄基因测序环节所产生的大额费用，tNGS的盈利能力完全有可能超越mNGS，成为一门赚钱的好生意。不过，有从业者指出，很多检验所拿到的样本量，连平均每天5000元的成本都无法覆盖。
于是，除了金域医学在各地的tNGS业务仍开足马力外，新入局者纷纷收缩业务。其中，临床普检企业隔行如隔山，他们做tNGS还是十分吃力，并不让人意外。临床特检企业高举高打，也屡屡碰壁。
2019年以来的跑马圈地，很多病原基因检测企业已经在院内落地。而2023年开始，这些企业又纷纷停掉mNGS的院内合作，只有极少数样本数量可观的院内团队，还在支撑。更多的病原基因检测企业的病原NGS业务，收缩到只在全国收散样测序的窘境。
这背后的底层逻辑还在于，金域医学开创的基于临床普检做增量的商业模式，与mNGS企业熟悉的打法相去甚远。创始团队大多出身基因检测行业，国内mNGS企业习惯于走临床特检路线，逐家医院谈合作。“谈特检合作很慢，短则1~2年，长则2~3年。”方略生物创始人李航指出，“引入特检项目，医院要承担合规风险。”即便合作落地，由于通常不具备排他性，mNGS能否拿到足够体量的样本，仍存在不确定性。
显然，病原基因检测企业需要跳出tNGS技术去思考问题。
tNGS企业产品寻找第三条路
“经过10多年的尝试，大家开始意识到，如果纯粹用NGS技术去支撑全产业链，很难盈利。”李航表示，“所以很多企业不见了，他们在mNGS和tNGS行业坚持不下来。融资不畅，资金烧完了，产品报证还没下来，入院回收的样本数量少，这是很客观的现实。”
尽管同行半路下牌桌，让人颇感唏嘘，但更多的企业，并不舍得离开方兴未艾的感染防控领域。“tNGS和mNGS代表着病原基因检测的未来，”不止一位从业者表示，“但眼下，要想办法活下去。”
以往，生物科技创新企业想要活下去相对简单，在相对宽松的外部环境之下，稍有前景的技术就可能拿到足够的资金，去支撑企业和产品的发展。而当前，许多困境中的NGS企业开始尝试用两条腿走路。
一方面，把病原基因检测的道路走宽，设法在短期创造现金流。往上走是基因，往下走是PCR，往上走是测序，往下走是核酸，一些tNGS尝试将产品线延申到确定性更高的呼吸道联检之上。“我们在基因检测上，一直遇到的门槛，需要长时间的耕耘，即便未来获证，还要涉及样本量的提升，所以被迫开始下沉赛道了。”李航告诉动脉网。
有意思的是，转换赛道这种被迫采用的商业策略，却客观上构建了病原感染分级诊疗的格局。理论上，呼吸道多联检、tNGS和mNGS适用的临床场景存在细微差别，三者的配套使用，能够在尽可能减少患者等待时间、控制疾病院内传播的前提下，锁定感染病原。
具体而言，借助呼吸道多联检，患者可以在下级医疗机构完成基本的感染病原筛查。比如圣湘生物提供的呼吸道病原体六项联检，覆盖了流调显示的上呼吸道感染常见的的病原体。如果患者所感染的病原，在此之外，则用tNGS做进一步筛查，覆盖100~200种常见病原体。只有极少数感染了罕见病原体的患者，最终需要mNGS来明确诊断。从这个意义上讲，病原基因检测这条足够长的赛道上，呼吸道多联检、tNGS和mNGS各有其价值，为病原基因检测企业的产品体系构建，勾画出基本框架。
另一方面，tNGS的产品化探索是根本，也是未来。大多数tNGS企业的另一个触角，仍是做tNGS的技术创新。经过2年迭代，tNGS的产品逻辑正变得清晰。不同于肿瘤NGS的大panel会让患者更获益，tNGS的panel要持续做小，选择更加精准、更符合临床需求的病原基因组合。“当然，并不是所有tNGS企业最终都能跑出来，我更看好华大基因、金匙医学、微远生物等临床和技术沉淀相当丰富的企业，”李航认为，“他们一旦获证，就会迅速占领市场。”
对于tNGS产品化以后的市场格局，几位tNGS从业者表达了充分的信心。除了最早获证的第一梯队企业成为头部品牌，作为第二梯队的tNGS企业，产业链机会是值得等待的。基于全国交付网点的实验覆盖能力，他们可能就作为头部品牌的渠道支点，提供特定区域的入院检测服务支撑，甚至被并购成为区域团队。“根据过往经验，临床特检的产业链配套，普检企业无法胜任。”一位从业者表示。
实际上，mNGS和tNGS所经历的起伏、曲折，正是创新生物技术走向临床应用的必经之路。在这个阶段的病原基因检测赛场上，有人离开、有人坚守，但我们愿意相信，明确的临床价值，会带领这项创新技术走向确定的未来。
*封面图片来源：123rf
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