一线访谈：改良型新药立项必读！新指导原则下如何有序研发
3月14日，CDE发布《<化学药品改良型新药临床试验技术指导原则>问与答（征求意见稿）》，针对改良型新药临床研发中的8个共性问题给予解答，涉及提高有效性、安全性和依从性三个方面，帮助企业对2020年底发布的指导原则中具体技术标准和审评原则加深理解。征求意见时限自发布之日起一个月。
随着一类新药开发越来越困难、仿制药竞争激烈，改良型新药被认为符合我国医药企业转型升级的方向，吸引了更多企业切入。改良型新药如何为患者带来更多临床获益？企业如何有序研发实现良性发展循环？《医药经济报》特邀请行业专家、大咖进行权威解读与意见分享。
前移对临床价值的考量
医药经济报：改良型新药如何从立题之初就基于为患者带来更多获益进行研发考虑？
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金方：过往，这个问题经常被研发人员忽略。因为如果单纯从改良型新药研发出发，一般是打造技术平台，然后在技术平台上开发系列产品，这时往往会放大产品的某个优势，而对患者的获益考虑并不多。
由于我也是从专业技术人员逐渐成长起来，所以深有体会。大约十年前，我发现自己参与或负责的诸多科研产品，平台技术做得挺好，甚至申报上市了，但不一定能在临床应用。究其原因，一是生产企业的考虑，二是研发人员可能并没有从临床需求和患者获益角度去深度思考。这对我触动很大，所以最近10年来，无论做仿制药还是改良型新药，我们首先考虑的就是临床是否需要，而且是将其作为立项最重要的一个议题。
对于改良型新药，无论是国家监管部门出台的系列指南，还是临床试验的开展，其指向都是如何使患者获益以及是否具有临床价值。所以，立题之初就应该明确药物的临床优势。对此，可以从以下四方面考虑：
其一，是否源于临床需求。这是立项的基本点。
其二，深入了解患者人群的生存状态，包括年龄、性别、经济收入情况等。评估是否能满足这些患者的需求。
其三，比较同类产品的国内外现状，是否具有临床优势，以及改良是否会带来新的风险。
其四，拟定合适的临床优势目标，考虑是否对患者寿命和生活质量有所改善。
同时，也要考虑医保能否负担。一般一个新药临床研究要投入几千万元资金，那么医保能否承受增加的产品价格？所以研发投入也要符合市场价值规则。产品的临床价值差异化会决定产品的市场价值，只有更具备临床价值的产品，才会在市场竞争中保持优势。
李又欣：现行化学药品注册分类中明确要求改良型新药应具备明确的临床优势。临床优势即患者未被满足的临床需求，出发点就是为患者带来更多获益。
患者的获益可以从有效性、安全性和依从性等方面考虑。在改良型新药立项时，就应该充分考虑是否具有临床优势，即是否可为患者带来更多获益。在早期立项时，研发人员考虑的不只是产品的技术层面，不应把自己的思维局限在实验室，应该走出去，向临床、向市场去思考，也可以换位把自己当成拟开发适应症的患者，想想现有治疗还有什么解决不了的问题，还需要对哪些地方进行改进。
为此建议：立项之初首先要充分调研，包括与临床一线的专家沟通，充分了解某个治疗领域、某种疾病未被满足的临床需求、临床痛点以及现有治疗手段或药物的缺陷。其次，也要关注市场营销人员沟通，从市场份额、医院需求中发现患者需求。
改良型新药的研发技术壁垒和挑战与新药不同，需充分发挥灵活创新的力量。基于立题的新颖或技术上的突破，充分利用现有的数据和资源，四两拨千斤。尽管改良型新药的研发大方向已明确，但如何发掘未被满足的临床需求，并采用创新的方式和技术去解决才是关键。
郭东升：无论是改良型新药还是创新药，非常重要的一点是“以终为始”。也就是说，要从NDA的角度往前做。一般来讲，新药研发分为三大过程，即药物发现、药物临床前研究和药物临床研究。不管是创新药还是改良型新药，药物发现都是很重要的环节，需要有临床试验开发计划。这就需要我们以患者为中心，以科学为基础，在立项时就从临床的角度切入。
然而，无论是在全球还是在中国，临床试验开发计划的制定都是难点，也是个痛点。对于改良型新药来讲，不仅要明确药物的临床优势，同时要考虑如何选择对照，如何利用原研已有数据对处方、剂型等进行优化，如何降低研发成本、缩短研发周期等问题。
掌握中美申报的异同点
医药经济报：目前中美改良型新药的法律和注册申报存在哪些异同点？
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李又欣：改良型新药在我国属于注册分类第2类，要求境内外均未上市，是在已知活性成分的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。
在美国，改良型新药的注册途径可以是505(b)(1)，也可以是505(b)(2)，区别在于新药申请（NDA）是否基于申请人自己的研究数据。505(b)(1)申请指的是支持NDA的数据来自于申请人自己开展的研究或者获得使用许可的申请，通常适用于第1类新分子实体的NDA，也适用于在上市产品的基础上进行改变的申请（不包括仿制药）。505(b)(2)申请指支持NDA的数据不是全部由申请人自行研究获得，而是一部分引用了公开发表的文献或者FDA已批准新药的NDA中的研究内容，并且未获得引用许可的申请。这种申请是FDA为了鼓励药品研发创新，避免不必要重复研究。
因此，美国的505(b)(2)并不完全等同于中国的改良型新药，除了我国注册分类2类申报中已经包含的可申报类型，505(b)(2)申请还包括复方中的活性成分被取代为未被批准活性成分的申请、处方药到非处方药（OTC）的申请、与OTC专著（21 CFR 330.11）描述不同的药品申请等情形。
苏志桂：中国对改良型新药的注册申报核心在于，与被改良的药品相比，要体现出明显的临床优势，且满足新药的安全、有效性要求。明显的临床优势包括：可显著提高疗效或者新适应症（有效性优势）；或在不降低疗效的同时，显著降低当前用药患者的不良反应或用药的相关风险（安全性优势），或显著提高患者用药依从性（依从性优势）以及其他利于患者用药的改良方向。
FDA 505(b)(2)和国内改良型新药有一定的异同。FDA505(b)(2)新药申请的整体要求仍然是安全性和有效性，并不强调临床优势。对505(b)(2)规定的注册申报路径核心在于是否使用了他人（比如其他药品说明书、经同行评议公开发表的文献等）的安全性和有效性等数据用于支持产品获批。FDA把505(b)(2)产品是否具备临床优势交给市场来判断，通常临床优势不显著的产品很难在美国取得商业化的成功。
郭东升：从法规层面看，中美在改良型新药法规上的差异已越来越小。因为无论是美国FDA还是国家药监局，都属于ICH成员国机构，需要执行ICH体系，也意味着我国制药行业和研发机构要逐步转化和实施国际最高技术标准和指南。
尽管从科学性角度上看中美没有太大差异，但重要的是，应根据产品特点及预期用途，综合不同地区人种和流行病学特征等因素，聚焦本土未满足的临床需求。改良型新药包括结构改良、剂型改良、新复方制剂和新适应症四类。但从疾病流行病学特点看，以肝癌为例，该病在中国和美国的发病率不同，是中国的高发疾病。那么，在研发方向上，就要考虑到流行病学因素，不可同日而语。
文字编辑：余如瑾
版式编辑：陈丽娜
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