1284期-1:【独家】IVD产品经理系列-免疫知识细说之免疫增殖病
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免疫增殖病
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免疫增殖病
节选《免疫增殖病及检测》
上海交通大学医学院附属瑞金医院检验科
彭奕冰
免疫增殖病(immunoproliferative disease):是指淋巴系统异常增殖所引起的疾病。
一.免疫增殖病的分类
按细胞表面标志分类的免疫增殖性疾病
因单克隆免疫球蛋白异常增多也可继发于某些疾病和表现为良性增多，某些淋巴系统的增殖性疾病也可分泌单克隆免疫球蛋白，故单克隆免疫球蛋白增多病又可分为三类:
1. 原发性恶性单克隆丙种球蛋白病
包括多发性骨髓瘤、原发性巨球蛋白血症、孤立性浆细胞瘤、淀粉 样变性、重链病、轻链病、恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病等。
2. 继发性单克隆丙种球蛋白病
包括非淋巴网状系统肿瘤、单核细胞白血病、风湿性疾病、慢性炎症、冷球蛋白血症、原发性巨球蛋白血症性紫癜、丘疹性粘蛋白沉积症和家族性脾性贫血等。
3. 原发性良性单克隆丙种球蛋白病
包括一过性单克隆丙种球蛋白增多病和持续性单克隆丙种球蛋白增多病等。
二．免疫球蛋白异常增生性疾病免疫损伤机制
一、浆细胞异常增殖
二、正常体液免疫抑制
三、异常免疫球蛋白增殖所造成病理损伤
四、溶骨性病变
一、浆细胞异常增殖
通常是指单克隆浆细胞异常增殖并伴有单克隆免疫球蛋白或其多肽链亚单位合成异常。
1 浆细胞异常增生
浆细胞的浸润性增长和分泌异常免疫球蛋白
2 免疫球蛋白合成异常
异常球蛋白对骨髓细胞和免疫系统的平衡状态都会造成严重影响
3 多肽链合成异常
二、正常体液免疫抑制
三、异常免疫球蛋白增生造成的病理损伤
四、溶骨性病变
浆细胞瘤大多伴有溶骨性破坏
是骨质形成细胞调节功能紊乱的结果
高水平IL-6是使破骨细胞数量增多的重要因子
与浆细胞的恶性增殖有非常密切的关系
是骨髓瘤患者疾病恶化的重要原因之一
二．常见免疫球蛋白增殖病
单克隆免疫球蛋白增殖病（monoclonalgammopathy）是指患者体内存在异常增多的单克隆免疫球蛋白的一类疾病。
由于是单克隆细胞增殖，所以其产生的免疫球蛋白理化性质十分均一，但无与抗体结合的活性，也无其它的免疫活性，所以又称这类免疫球蛋白为M蛋白（monoclonal protein）。
M蛋白为浆细胞异常增殖产生的理化性质均一、异常增多的单克隆蛋白；多无免疫活性；75%的患者血清或尿液在蛋白电泳时可见一浓而密集的染色带，扫描时呈现基底较窄的一个单峰突起。
一、多发性骨髓瘤
二、原发性巨球蛋白血症
三、重链病
四、轻链病
五、良性单克隆免疫球蛋白病
六、其他丙种球蛋白病
（一）冷球蛋白血症
（二）淀粉样变性
三．免疫增值性疾病极其检测项目
一、多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤（multiple myeloma）是浆细胞异常增生的恶性肿瘤，也称浆细胞瘤（plasnocytoma），因其引起骨破坏而得名。患者常伴有贫血、肾功损害和免疫功能障碍。近年发病有增高趋势，男性多发，男女比约为2:1，平均发病年龄是46.5岁。
（一）临床症状
1 骨质变化：骨质疏松和溶骨性病变，导致骨痛骨折，后期甚至形成肿块。
2 血象变化：恶性增殖的瘤细胞替代骨髓正常成分，引起贫血，粒细胞减少，血小板减少 。
3 血液粘稠：导致神经系统的微循环灌注不足，引起神经系统功能障碍，头昏，耳鸣，视力障碍。
4 淀粉样变性：M蛋白的沉积，使肾小管上皮细胞淀粉样变性，易发生“肾病综合征”，最后肾衰，死亡。
（二）特点
1 骨髓中可见大量浆细胞，骨髓活检。
2 血中大量单克隆M蛋白和本周氏蛋白尿，正常Ig含量降低 (血尿化验)。
3 原发的溶骨性损害和广泛骨质疏松，骨骼的压痛和疼痛。
（三）亚类
IgG型，IgA型，IgD型，IgE型，非分泌型
IgG：多见，占50%～60%，又分IgG1、IgG2、IgG3、IgG4型。典型症状。
IgA：占25%，又分IgA1、IgA2型。高黏综合征多见。
IgD：很少见，仅占1.5%，瘤细胞分化较差，几乎100%,生存期短。
IgM(7S)：少见，易发生高粘滞血症或雷诺氏现象。
IgE：很罕见。
非分泌型：溶骨病变较少，神经系统症状多见。
实验室检查：
血象：贫血为首见征象，晚期有全血细胞减少。血钙、血磷：增加。
肾功能检查：血尿素氮及肌酐增加。
骨髓象：浆细胞异常增生。
1. 免疫球蛋白测定时相应单克隆IgG、IgA、IgM、IgD、IgE升高。
2. 血、尿轻链测定时相应轻链κ或l升高，κ/l比值异常。
3. 血清区带电泳时出现狭窄浓集的异常区带，其区带宽度与Alb带大致相等或较其狭窄，即M蛋白带。
4. 免疫固定电泳时泳道出现相应的异常条带，可以对多发性骨髓瘤进行进一步的鉴定和分型。
二、原发性巨球蛋白血症
巨球蛋白血症（macroglobulinemia）是以分泌IgM的浆细胞恶性增殖为病理基础的疾病。好发于老年男性。
主要表现骨髓外浸润，以淋巴结、肝和脾肿大等为主要体征并伴有血粘滞过高综合征。
起病隐匿，进展缓慢
细胞异常增殖所致症状：
最常见的症状-----疲劳、乏力、体重减轻
M蛋白所致症状
10%～30%患者出现本周蛋白，但发生肾损害者较少仅20%。
实验室检查：
1. 血清区带电泳在g-球蛋白带内可见高而窄的尖峰或密集带，免疫电泳证实为单克隆IgM。
2. 尿液中有单克隆轻链存在。
三、重链病
重链病（Heavy chain diseases）是突变的浆细胞不能产生轻链，或所产生的重链异常不能与轻链装配，导致血清重链过剩的原因，致使血清中和尿中出现大量游离的无免疫功能的免疫球蛋白重链所导致的疾病。
疗效评价及预后监测
IgG重链病预后较差，患者死于细菌感染，通常在几个月至5年之内病情进行性恶化。
IgA重链病预后较好。
IgM重链病至今仅发现19例。
IgD重链病仅见1例。
实验室检查：
1.常见贫血、白细胞减少、血 小板减少、嗜酸性粒细胞增多以及外周血出现不典型的淋巴细胞或浆细胞。
2.本-周蛋白阴性。免疫电泳如果发现一种血清成分可与抗m链的抗血清起反应， 但不与抗轻链的抗血清起反应，可作出诊断。
四、轻链病
轻链病（Light chain diseases）是变异的浆细胞产生大量的异常轻链，过多的轻链在肾脏和其它内脏组织的沉积，导致肾损害和淀粉样变性，轻链蛋白沉积于组织器官是淀粉样变性发生的主要原因。
本病发病年龄较轻，患者常以发热、贫血、严重的肾功能损害为主要症状，多数患者溶骨性损害严重。
根据轻链蛋白类型可将本病进一步区分为l型和k型，l型肾毒性较强。
实验室检查：
1. 血清免疫球蛋白定量可见各种免疫球蛋白正常或减少，轻链kk/l比值异常。
2. 血清区带电泳可能出现轻链带。
3. 免疫固定电泳各重链泳道均无免疫沉淀带，只有轻链出现异常免疫沉淀带。
4. 尿免疫球蛋白定量可见单克隆轻链蛋白，轻链k/l比值异常，本-周蛋白阳性。
五、良性单克隆免疫球蛋白病
良性单克隆丙种球蛋白病（benign monoclonal gammopathy）是指血清中出现高水平免疫球蛋白，但并无浆细胞恶性增殖的疾病。一般无临床症状，往往因其它疾病就诊时发现血中有M蛋白，但其并不呈进行性增加，在少部分正常老年人群中也可出现上述情况。
此病又名意义不明的单克隆丙种球蛋白病(monoclonal gammophathy of undetermined significance, MGUS)。
此病发病率明显与年龄有关：
Kochwa报道
21岁以上献血员发病率0.1～0.3%
70岁以上发病率3%
90岁以上发病率14% M蛋白多为IgG，IgA和IgM共占1/4左右。
实验室检查：
1. 血清区带电泳时在g区带内可见高而窄的尖峰或密集带，免疫电泳证实为单克隆M带，M蛋白以IgG型最多，约占60%，IgA和IgM型各占20%，未见IgD和IgE型MGUS的报道。
2. M蛋白浓度增高，但IgG一般<30g/L，如为IgA或IgM则<10g/L。
3. 尿液中没有或仅有微量M-蛋白。
六、其他丙种球蛋白病
（一）冷球蛋白血症
当血中含有冷球蛋白时便称为冷球蛋白血症。冷球蛋白是指温度低于30℃时易自发形成沉淀，加温后又可溶解的免疫球蛋白。不包括冷纤维蛋白原、C反应蛋白与白蛋白的复合物和肝素沉淀蛋白等一类具有类似特性的血清蛋白质。根据免疫化学成分冷球蛋白分为三型：Ⅰ型是单克隆冷球蛋白，Ⅱ型和Ⅲ型是混合性冷球蛋白。
（二）淀粉样变性
淀粉样变性(amyloidosis)是患者体内产生的淀粉样蛋白质沉积到一处或多处组织器官的细胞间，压迫组织，影响其功能的一组疾病。
可分为系统性（主要是淋巴细胞和浆细胞相关的淀粉样变性）和非系统性（即器官或系统的局限性淀粉样变性）。
淀粉样物质主要是多糖蛋白复合体，在光镜下呈无定形的均匀的嗜伊红性物质，用刚果红染色偏光观察可见特异的绿光双折射或红绿双折射。
约80%原发性系统性淀粉样变性患者血清和尿中有单克隆免疫球蛋白成分，最常见为游离单克隆轻链。AL型淀粉样变性患者的l链与k链的比率为3:1。
四．异常免疫球蛋白的检测方法及应用原则
一、血清区带电泳
二、免疫电泳
免疫电泳是将琼脂糖凝胶电泳和免疫双向扩散相结合的一项技术。
血清标本先行区带电泳分成区带，继而用特定的抗血清进行免疫扩散，阳性样本的M蛋白将在适当的部位形成异常沉淀弧，根据抗血清的种类、电泳位置及沉淀弧的形状可以对M蛋白作出判定。
三、免疫固定电泳
免疫固定电泳原理类似于免疫电泳，不同之处是将抗血清直接加于电泳后蛋白质区带表面，或将浸有抗血清的滤纸贴于其上，抗原与对应抗体直接发生沉淀反应，形成的复合物嵌于固相支持物中，将未结合的游离抗原或抗体洗去。
免疫固定电泳包括琼脂糖凝胶电泳和免疫沉淀两个过程，此法实质上是常规免疫电泳的一种衍生方法。
免疫固定电泳后的区带为单一免疫复合物沉淀带，与仅电泳而未经免疫固定的标本比较，其可判明蛋白为何种成分，以对样本成分及其性质进行分析、鉴定。
与免疫电泳比较，免疫固定电泳具有更高的灵敏度，M蛋白在免疫固定电泳中显示狭窄而界限明确的区带，而多克隆增生或正常血清g-球蛋白区带则比较弥散。
四、血清免疫球蛋白定量
免疫球蛋白的定量分析对诊断免疫球蛋白异常增多性疾病具有重要价值，目前免疫球蛋白的定量检测以免疫比浊法为主。
某一类型免疫球蛋白明显高出正常值，应考虑血清中有M蛋白的存在，宜进一步做亚型分析及轻链检测。
正常血清中k/l比例约为2:1，当k/l比例>4:1或<1:1时应考虑k型或l型M蛋白血症。
一、血清免疫球蛋白定量
IgG、IgA、IgM
二、血、尿轻链的定量
κ、λ链
三、免疫浊度测定分类
透射浊度法
散射浊度法
五、电泳仪
全自动电泳仪主要特点
1.琼脂糖凝胶作为电泳介质
2.采用国际专利的一次性加样梳
3.电泳速度快
4.自动进行点样、孵育、染色、脱色、干燥
5.所有胶片可长期保存
6.可做项目丰富，达16项
六、异常免疫球蛋白检测的应用原则
凡检出免疫球蛋白异常增高，都应建议做进一步的检查。一般应采用两种以上的检测方法互相验证。
先进行血清蛋白电泳分析、免疫球蛋白和轻链定量检测或尿本-周蛋白定性作为初筛实验。对于阳性者宜进行免疫电泳、免疫固定电泳、免疫球蛋白亚型定量和血清及尿中轻链等检测作为确证实验。
因此小编将在每周三为大家带来《中国医疗器械行业发展报告2017》蓝皮书的内容拓展及知识点梳理，敬请期待。
来源：小桔灯网 作者：纳兰烙烙
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